Développement de nouvelles réactions de click séquentielles appliquées à la synthèse contrôlée par la cible d'inhibiteurs de protéines impliquées dans la maladie d'Alzheimer.

Development of new sequential click reactions applied to kinetic target-guided synthesis of inhibitors of proteins involved in Alzheimer's disease

• Auteur / Autrice : Alexis Lossouarn
• Direction : Cyrille Sabot, Pierre-Yves Renard
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance le 11/12/2020
• Etablissement(s) : Normandie
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale normande de chimie (Caen)
• Partenaire(s) de recherche : Etablissement de préparation de la thèse : Université de Rouen Normandie (1966-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Chimie organique, bioorganique : réactivité et analyse (Mont-Saint-Aignan, Seine-Maritime ; 1996-....)
• Jury : Président / Présidente : Jacques Rouden
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Laure Haberkorn
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Fabienne Burlina, Sébastien Ulrich

Mots clés

Mots clés contrôlés

Chimie click

Réactions dirigées

Impression moléculaire

Diels-Alder, Réaction de

Mots clés libres

Synthèse contrôlée par la cible

Découverte de molécules biologiquement actives

Réaction de Diels-Alder

Réaction de thyol-yne

Réaction biocompatible

Marquage moléculaire

Inhibiteur enzymatique

Target-guided synthesis

Drug discovery

Diels-Alder reaction

Thiol-yne reaction

Biocompatible reaction

Molecular labelling

Enzymatic inhibitor

Résumé

La synthèse contrôlée par la cible sous contrôle cinétique (Kinetic Target-Guided Synthesis, KTGS) est une stratégie d’approche par fragments, où la cible biologique est directement employée afin d’assembler son propre ligand via une réaction biocompatible et irréversible. Bien que prometteuse pour la découverte de nouvelles molécules biologiquement actives, il existe toujours différentes limitations inhérentes à cette technique comme la formation de très faibles quantités de ligands, pouvant conduire à des faux négatifs lors des analyses, ou encore le nombre limité de réactions éligibles en KTGS, ne permettant pas une couverture optimale de l’espace chimique. Afin de répondre à ces différentes limitations, deux approches principales ont été imaginées en tant qu’objectifs de ces travaux. La première stratégie consiste à élaborer une séquence réactionnelle permettant d’une part de former le ligand au sein de la cible, et d’autre part de réaliser son marquage afin d’augmenter sa détectabilité par spectrométrie de masse ou par émission de fluorescence. Le second objectif est d’étudier l’éligibilité de diverses réactions biocompatibles (réactions de Diels-Alder et de thiol-yne) pour des applications en KTGS afin de compléter l’éventail de réactions applicables.

The kinetic target-guided synthesis (KTGS) is a fragment-based strategy which involves the biological target for the assembly of its own ligand via a biocompatible and irreversible reaction. Although promising for the discovery of new biologically active molecules, this approach is still suffering from various limitations, namely the very low quantities of ligand which are formed during the experiments, which may afford false-negative results during analyses, or the limited range of applicable reactions in KTGS, which do not allow an optimal covering of the chemical space. In order to address these issues, two main approaches were envisioned as goals of this thesis work. The first one is the development of new reactional sequences, allowing at first the formation of the ligand within the target, and then its labelling so as to increase its detectability by mass spectrometry analysis or by fluorescence emission. The second goal was to study the eligibility of various biocompatible reactions (Diels-Alder and thiol-yne reactions) for KTGS application so as to complete the range of available reactions.