Nouvelles approches en organocatalyse énantiosélective par paire d’ions

New developments in ion-pairing enantioselective organocatalysis

• Auteur / Autrice : Claire Segovia
• Direction : Vincent Levacher, Sylvain Oudeyer
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique
• Date : Soutenance le 13/11/2020
• Etablissement(s) : Normandie
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale normande de chimie (Caen)
• Partenaire(s) de recherche : Etablissement de préparation : Institut national des sciences appliquées Rouen Normandie (Saint-Etienne-du-Rouvray ; 1985-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Chimie organique, bioorganique : réactivité et analyse (Mont-Saint-Aignan, Seine-Maritime ; 2000-....)
• Jury : Président / Présidente : Isabelle Gillaizeau
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Vincent Levacher, Sylvain Oudeyer, Eric Leclerc, Emmanuel Riguet, Jean-François Brière
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Eric Leclerc, Emmanuel Riguet

Mots clés

Mots clés contrôlés

Composés hétérocycliques

Méthodologie

Synthèse organique

Racémisation

Séparation

Énantiomères

Silylation

Désaromatisation

Ions

Catalyse asymétrique

Organocatalyse

Mots clés libres

Synthèse énantiosélective

Paire d’ions

Déracémisation

Organocatalysis

Enantioselective synthesis

Ion pair

Dearomatization

Deracemization

Résumé

L’objectif principal de ma thèse a été le développement de nouvelles réactions énantiosélectives organocatalysées impliquant une catalyse bifonctionnelle idéalement à base de paires d’ions chirales. Dans un premier temps, cette approche a été appliquée à la désaromatisation nucléophile de sels de pyridinium en mettant en œuvre un système catalytique bifonctionnel original paire d’ions/énamine. Les 1,4-dihydropyridines ont pu être obtenu de façon régiosélective avec cependant des rendements et des excès énantiomériques faibles (19% de rendement et 32% ℯℯ au maximum). Dans un deuxième temps, une réaction de déracémisation monotope organocatalysée de cétones comportant un centre stéréogène en position α a été étudiée. La première étape est une réaction de silylation conduisant à un éther d’énol silylé prochiral qui subit, dans un deuxième temps une étape clé de protonation énantiosélective catalysée par un dérivé original des alcaloïdes du Quinquina. La séquence a pu être appliquée à 13 cétones α-substituées avec des rendements allant de moyens à très bons et des excès énantiomériques allant jusqu’à 87%. Il est à noter qu’à ce jour, il s’agit de la seule méthode de déracémisation purement chimique qui ne s’appuie pas sur des équilibres rédox.

The main purpose of this PhD thesis was the development of new enantioselective organocatalyzed reactions involving bifunctional catalysis if possible by means of ion-pairing catalysts. Firstly, this approach was applied to the nucleophilic dearomatization of pyridinium salts based upon an original bifunctional system ion pair/enamine. The 1,4-dihydropyridines were obtained with good regioselectivity albeit in low yields and enantiomeric excesses (19% yield and 32% ℯℯ max). Thereafter, a one-pot organocatalysed deracemization reaction of ketones bearing a stereogenic center at their α position was studied. The first step relied on a silyation reaction to provide a silyl enolate which was in the second step, submitted to an enantioselective protonation reaction catalysed by an original Cinchona catalyst. This sequence was applied to 13 α-substituted ketones in modest to high yields and up to 87% ℯℯ. It is worthy to note that this reaction is the only method of purely chemical deracemization reaction that does not rely on redox equilibrium.