Thèse soutenue

Évaluation préclinique de l'effet de l'Angiopoïétine-2, un facteur angiogénique immunomodulateur, sur la progession du glioblastome et sa réponse à la radiochimiothérapie
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Auteur / Autrice : Charly Helaine
Direction : Edwige Petit
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
Date : Soutenance le 24/11/2020
Etablissement(s) : Normandie
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Normande de biologie intégrative, santé, environnement (Mont-Saint-Aignan, Seine-Maritime)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Imagerie et stratégies thérapeutiques pour les cancers et tissus cérébraux (Caen ; 2017-....)
établissement de préparation : Université de Caen Normandie (1971-....)
Jury : Président / Présidente : Samuel Valable
Examinateurs / Examinatrices : Edwige Petit, Julie Gavard, François Paris, Aurélie Tchoghandjian, Elodie Pérès
Rapporteurs / Rapporteuses : Julie Gavard, François Paris

Mots clés

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Résumé

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Le glioblastome (GB) est un cancer au pronostic sombre, malgré une thérapeutique agressive qui consiste en une chirurgie suivie d'une radiochimiothérapie (RCT). Ces tumeurs cérébrales sont caractérisées par un environnement richement vascularisé et une inflammation immunosuppressive. Cet environnement tumoral contribue non seulement à la progression des GB mais aussi à leur résistance aux traitements. La progression des GB s’accompagne d’une surexpression d’Angiopoïétine-2 (Ang-2) identifiée comme l’un des facteurs contrôlant l'angiogenèse de ces tumeurs. Plus récemment, l'Ang-2 a été également impliquée dans les processus d’inflammation. Cependant, à ce jour, l’impact de ce facteur angiogénique immunomodulateur sur la progression des GB et leur réponse aux traitements conventionnels, n'a pas été clairement identifié. Cette étude a été entreprise afin de clarifier ces deux points en utilisant un modèle syngénique orthotopique de GB (lignée cellulaire GL261). Les cellules GL261 ont été modifiées génétiquement afin de surexprimer l’Ang-2. Les résultats, obtenus ont montré que les tumeurs GL261-Ang2 et GL261-wt suivent des croissances similaires alors que leur environnement vasculaire et inflammatoire est différent. En revanche, en réponse au traitement RCT, la progression des tumeurs GL261-Ang2 et GL261-wt est totalement différente puisque pour les tumeurs contrôles, une récurrence est observée 15 jours après traitement, alors que la RCT induit une régression des tumeurs GL261-Ang2, encore visible à 3 mois. L’étude du compartiment vasculaire et inflammatoire aux temps précoces de traitement a permis de montrer que les vaisseaux présents dans la tumeur GL261-Ang2 sont plus sensibles à la RCT, alors qu’une augmentation de migration de TAM (tumor associated macrophages) est observée. Des expériences réalisées in vitro sur les macrophages RAW 264.7 ont mis en évidence un effet chimioattractant de l’Ang-2. Par ailleurs, nous avons montré que la surexpression de l'Ang-2 dans les cellules GL261 exposées à la RCT favorise la sénescence et induit une instabilité génomique robuste conduisant à la mort mitotique de ces cellules. Collectivement, ces résultats précliniques suggèrent qu'en plus de ses effets sur le compartiment vasculaire, l'Ang-2, en agissant sur l'inflammation, améliore drastiquement l'efficacité du protocole de RCT utilisé sur ce modèle préclinique de GB, empêchant la récidive tumorale au moins pendant 3 mois.