Synthèse de ligands iodés et fluorés en série indazole : application en imagerie des récepteurs 5-HT4 centraux

Synthesis of iodinated and fluorinated ligands in indazole series : application in imaging of 5-HT4 receptors

• Auteur / Autrice : Reynald Mangeant
• Direction : Valérie Collot
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Soutenance le 18/12/2020
• Etablissement(s) : Normandie
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale normande de chimie (Caen)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre d'études et de recherche sur le médicament de Normandie (Caen ; 2008-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université de Caen Normandie (1971-....)
• Jury : Président / Présidente : Muriel Duflos
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Valérie Collot, Muriel Duflos, Franck Suzenet, Thomas Cailly, Bertrand Kühnast
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Muriel Duflos, Franck Suzenet

Mots clés

Mots clés contrôlés

Indazoles

Imagerie pour le diagnostic

Traceurs radioactifs en biologie

Tomographie par émission

Récepteurs 5-HT4

Mots clés libres

Récepteur sérotoninergique

Tomodensitométrie par émission de positrons

Récepteur sérotoninergique

Serotonin receptor

Radiotracer

Medical imaging

Indazole ring

TEP imaging

Résumé

Depuis leur découverte en 1988, les récepteurs sérotoninergiques de type 4 (5-HT4R) sont devenus une cible de choix dans le développement de nouveaux outils diagnostiques et thérapeutiques. En effet, leur implication dans certains désordres neuropsychiatriques comme la dépression ou l’anorexie et dans certaines pathologies neurodégénératives comme la maladie d’Alzheimer (MA) ont poussé de nombreuses équipes de recherche à les caractériser via le développement de radiotraceurs affins et spécifiques de cette cible. Actuellement, aucun d’entre eux n’est utilisable chez l’homme limitant les perspectives d’un diagnostic précoce de ces pathologies.Ainsi, nous avons décidé de développer une nouvelle série de ligands affins des 5-HT4R en série fluoroindazole avec pour objectif final de mettre au point un radiotraceur utilisable en imagerie TEP (Tomodensitométrie par Emission de Positrons). Nous avons établi une nouvelle voie convergente et efficiente de synthèse nous permettant d’accéder, en un minimum d’étape, à plus d’une vingtaine de nouveaux ligands affins pour les 5-HT4R. Parmi eux, nous avons sélectionné trois composés d’intérêt « lead » en vue d’un radiomarquage au fluor-18. Cette sélection est issue d’une approche multiparamétrique mettant en évidence les propriétés remarquables des composés les plus prometteurs.Actuellement, le MR35806 est en cours de radiomarquage au CEA, nous offrant un espoir d’obtenir le premier radiotraceur affin et sélectif vis-à-vis des 5-HT4R utilisable en imagerie TEP.

Since their discovery in 1989, type 4 serotonin receptors (5-HT4R) have become a target of choice in the development of new diagnostic and therapeutic tools. Indeed, their involvement in neuropsychiatric disorders such as depression or anorexia and in neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease (AD) have motivated many research teams to characterize them via the development of radiotracers that are potent and specific toward this target.Currently, none of them can be used in humans, limiting the prospects for early diagnosis of these pathologies. Thus, we decided to develop a new series of ligands with affinity toward 5-HT4R on the fluoroindazole series with the final objective to develop a new radiotracer that can be used in PET imaging (Positron Emission Tomodensitometry). We have established a new convergent and efficient synthetic pathway allowing us to access, in a minimum of steps, more than twenty new ligands with nanomolar affinity for 5-HT4R. Among them, we selected three compounds of interest as ''lead'' for radiolabelling with fluorine-18. This selection is the result of a multiparametric approach highlighting the remarkable properties of the best compounds.Currently, MR35806 is in the process for radiolabelling, giving us hope of obtaining the first potent and selective 5-HT4R radiotracer for PET imaging.