Conception, synthèse et évaluation de nouveaux composés à dualité d'action agoniste des récepteurs 5-HT4 et antioxydante, d'intérêt thérapeutique pléiotrope dans la maladie d'Alzheimer

Design, synthesis and biological evaluation of new pleiotropic compounds with 5-HT4R agonism as well as antioxidant capacity for the treatment of Alzheimer’s disease

• Auteur / Autrice : Caroline Lanthier
• Direction : Christophe Rochais
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Soutenance le 17/11/2020
• Etablissement(s) : Normandie
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale normande de chimie (Caen)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre d'études et de recherche sur le médicament de Normandie (Caen ; 2008-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université de Caen Normandie (1971-....)
• Jury : Président / Présidente : Patrick Dallemagne
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Christophe Rochais, Marion Flipo, Lhassane Ismaïli, Anne-Marie Chollet, Cédric Lecoutey
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Marion Flipo, Lhassane Ismaïli

Mots clés

Mots clés contrôlés

Effets pléïotropes

Antioxydants

Agonistes

Récepteurs 5-HT4

Thérapeutique

Alzheimer, Maladie d'

Mots clés libres

Ligands multicibles

Alzheimer’s disease

Multitarget directed ligands

5-HT4R

Résumé

La maladie d’Alzheimer est une maladie neurodégénérative caractérisée par des pertes de mémoire et des troubles cognitifs. Bien qu’à l’heure actuelle, les causes physiopathologiques de la MA ne soient pas entièrement connues, un certain nombre de causes moléculaires ont été identifiées telles que l’agrégation des peptides β-amyloïdes, les dégénérescences neurofibrillaires liées à la protéine Tau, le stress oxydant et les phénomènes de neuroinflammation. Les traitements actuels de la MA sont des traitements symptomatiques tels que les inhibiteurs d’acétylcholinestérase ne permettant pas de traiter les causes moléculaires profondes de la maladie. Il existe donc un réel besoin médical pour les patients atteints de la MA.Dans ce contexte, le concept de médicaments pléiotropes (ou MTDL) a été envisagé afin d’agir sur plusieurs des causes moléculaires de la maladie et ainsi limiter sa progression. Les composés MTDL développés dans cette thèse visent à limiter la formation des plaques amyloïdes grâce à leur activité agoniste des récepteurs 5-HT4 et d’autre part, à réduire le stress oxydant jouant un rôle central dans la MA.Pour cela, différentes familles de composé ont été conçues, synthétisées et évaluées au travers de différents tests in vitro et in cellulo sur leur activité envers les récepteurs 5-HT4 et leur capacité antioxydante. Cela nous a permis d’identifier de nouveaux composés prometteurs possédant de potentielles propriétés neuroprotectives.

Alzheimer’s disease (AD) is a neurodegenerative disorder characterized by memory loss and cognitive decline. Although the physiopathology of AD is not entirely known at the time, some molecular causes were identified such as the ß-amyloid peptides aggregation, tau-dependent neurofibrillary tangles, as well as oxidative stress and neuroinflammation. Currently, treatments available for patients are mainly acetylcholinesterase (AChE) inhibitors, which only have symptomatic benefits and do not cure AD. The medical need is thus strong in AD population.In this context, the concept of Multi-Target Directed Ligands (MTDLs) was applied to design a drug active toward several therapeutic targets. The envisaged MTDL should be able in first hand, to limit the development of ß-amyloid plaques by activating 5HT4R and in another hand to reduce the oxidative stress that plays a central role in the disease’s physiopathology.To that end, different series of compounds were designed, synthesized and evaluated for their in vitro/in vivo properties regarding their agonist activity on 5-HT4R and antioxidant properties. It led to the discovery of innovative molecules with potential promising neuroprotective properties.