Étude translationnelle des interactions cerveau-foie dans les troubles de l'usage de l'alcool

Translational study of brain-liver interactions in alcohol use disorders

• Auteur / Autrice : Anastasia Lanquetin
• Direction : Marina Rubio Gomez, Anne-Lise Pitel
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Soutenance le 09/07/2020
• Etablissement(s) : Normandie
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Normande de biologie intégrative, santé, environnement (Mont-Saint-Aignan, Seine-Maritime)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Physiopathologie et imagerie des troubles neurologiques (Caen ; 2017-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université de Caen Normandie (1971-....)
• Jury : Président / Présidente : Carine Ali
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Marina Rubio Gomez, Anne-Lise Pitel, Étienne Quertemont, Philippe de Timary, Sophie Leclercq
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Étienne Quertemont, Philippe de Timary

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cerveau

Inflammation

Foie

Modèles animaux

Alcoolisme

Effets physiologiques

Alcool

Mots clés libres

Étude translationnelle

Alcohol

Brain

Liver

Résumé

Chez les patients avec un trouble de l’usage de l’alcool (TUAL), les atteintes hépatiques et cérébralessont fréquentes et variées dans leur nature et leur sévérité. Cette hétérogénéité est notamment dueaux modalités de la consommation d’alcool, au terrain génétique et aux comorbidités. L’inflammationpourrait jouer un rôle central dans le développement de ces atteintes, notamment dans lacommunication entre le foie et le cerveau. L’objectif de cette thèse est donc d’étudier ledéveloppement des atteintes hépatiques et cérébrales ainsi que le rôle de l’inflammation chez lespatients TUAL et dans deux modèles animaux d’exposition chronique à l’alcool. Nous avons ainsimontré que chez les patients TUAL, l’inflammation systémique est corrélée à la fibrose hépatique etau volume cérébral. Dans un modèle de rat avec une préférence génétique pour l’alcool, une réponseinflammatoire locale est observée au niveau cérébral et hépatique et accompagne les atteintescérébrales (volumiques et d’intégrité des fibres, similaires à celles des patients TUAL), après 12 moisd’exposition à l’alcool. L’étude longitudinale dans un modèle murin sans prédisposition génétique àl’alcool, a montré qu’une consommation chronique d’alcool (aux mêmes doses que pour la souchepréférente) cause des atteintes cognitives et motrices en l’absence d’anomalies cérébrales détectablesà l’IRM, mais accompagnées en revanche d’inflammation hépatique et une activation microgliale auniveau cérébral. Les périodes répétées d’abstinence entrainent une inflammation périphérique plussévère et s’aggravant avec l’âge. L’inhibition de la réponse inflammatoire cérébrale à travers l’injectionde minocycline favorise la diminution spontanée de la consommation d’alcool, mais n’a pas d’effetbénéfique sur les déficits cognitifs. L’inflammation semble être un facteur primordial dans lacommunication entre le foie et le cerveau, et il est nécessaire de cibler les bons acteurs des processusinflammatoires dans les potentiels traitements pour diminuer non seulement la consommationd’alcool mais aussi les déficits comportementaux et cérébraux chez les patients TUAL.

In AUD patients, hepatic and cerebral lesions are frequent and varied in their nature and severity. This heterogeneity is notably due to the parameters of alcohol consumption, genetic background and comorbidities. Inflammation could play a central role in the development of these disorders, especially in the communication between the liver and the brain. The objective of this thesis was to study the development of liver and brain damage as well as the role of inflammation in AUD patients and in two animal models of chronic exposure to alcohol. We have shown that in AUD patients, systemic inflammation is correlated with hepatic fibrosis and brain volume. In a rat model with a genetic preference for alcohol, a local inflammatory response is observed in the brain and liver and accompanies brain damage (volume and fiber integrity, similar to that of AUD patients), after 12 months exposure to alcohol. The longitudinal study in a mouse model without genetic predisposition to alcohol, showed that chronic alcohol consumption (at the same doses as for the alcohol-preferring strain) causes cognitive and motor damage in the absence of detectable brain abnormalities on MRI, but was accompanied by liver inflammation and microglial activation in the brain. Repeated periods of cessation lead to more severe peripheral inflammation, which worsens with age. The inhibition of the brain inflammatory response through the injection of minocycline promoted the spontaneous decrease in alcohol consumption, but had no beneficial effect on cognitive deficits. Inflammation seems to be a primary factor in the communication between the liver and the brain, and it is necessary to target the right actors of the inflammatory processes in the potential treatments to reduce not only the consumption of alcohol but also the behavioral and cerebral deficits in AUD patients.