Thèse soutenue

Polypharmacologie des récepteurs mélatoninergiques et sérotoninergiques à visée thérapeutique

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Auteur / Autrice : Sangeetha-Laura Thirumaran
Direction : Christophe RochaisAlban Lepailleur
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
Date : Soutenance le 25/06/2020
Etablissement(s) : Normandie
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale normande de chimie (Caen)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre d'études et de recherche sur le médicament de Normandie (Caen ; 2008-....)
établissement de préparation : Université de Caen Normandie (1971-....)
Jury : Président / Présidente : Ronan Bureau
Examinateurs / Examinatrices : Christophe Rochais, Alban Lepailleur, Philippe Chavatte, Cédric Logé, Olivier Duval
Rapporteurs / Rapporteuses : Philippe Chavatte, Cédric Logé

Mots clés

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Résumé

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Un des enjeux actuels de santé publique est de proposer de nouvelles stratégies pour le traitement de pathologies neurodégénératives et neuropsychiatriques qui, de part leurs origines multifactorielles, restent difficiles à traiter. Ces dernières décennies ont vu l’émergence d’une nouvelle alternative thérapeutique prometteuse, en vue d’obtenir non seulement une action préventive mais aussi curative : la polypharmacologie. Des effets neuroprotecteurs et pro-cognitifs ont ainsi été mis en évidence in vivo par la modulation simultanée de différentes cibles biologiques impliquées dans la physiopathologie de ces maladies, tels que les récepteurs MT1, MT2 et 5-HT2C. Ce projet s’est d’abord focalisé sur la détermination des relations structure-activité d’une chimiothèque interne, composée de MTDLs ciblant les récepteurs MT1, MT2 et 5-HT2C, avec parfois une activité complémentaire envers les récepteurs 5-HT7, à visée anti-dépressive. Le recours à diverses approches de chémoinformatique et de modélisation moléculaire a permis, dans un second temps, de concevoir et synthétiser, via une démarche pharmacochimique, des ligands originaux, affins et sélectifs, d’une part des récepteurs MT2 et 5-HT2C, à visée promnésiante et anti-dépressive, et d’autre part des récepteurs 5-HT7. Parmi les molécules synthétisées, certains composés se sont révélés particulièrement d’intérêt pour la modulation de ces cibles.