Thèse soutenue

Marqueurs moléculaires d’intérêt pronostique et thérapeutique chez les patients atteints de lymphome à cellules du manteau

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Auteur / Autrice : Yannick Le Bris
Direction : Steven Le Gouill
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Biologie, médecine et santé
Date : Soutenance le 15/12/2020
Etablissement(s) : Nantes
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Nantes)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Recherche en Cancérologie et Immunologie Intégrée Nantes Angers
Jury : Président / Présidente : Marie-Christine Béné
Examinateurs / Examinatrices : Fabrice Jardin
Rapporteur / Rapporteuse : Pierre Sujobert, Fabrice Jardin

Résumé

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Le lymphome à cellules du manteau (LCM) est une pathologie rare qui présente une grande diversité de profil clinique, biologique et de réponse aux thérapeutiques. Actuellement l’immunochimiothérapie et la consolidation par autogreffe de cellules souches hématopoïétiques est le traitement standard proposé à tous les patients jeunes mais environ 10% d’entre eux sont d’emblée réfractaires alors que d’autres sont en rémission très prolongée. C’est pourquoi le développement de nouveaux marqueurs pronostiques permettrait d’adapter de façon personnalisée la stratégie thérapeutique. Une première partie de ce document rappelle les aspects fondamentaux et le contexte scientifique de cette pathologie. Une seconde partie rapporte les résultats des travaux menés dans le cadre de cette thèse. Nous avons exploré le potentiel pronostique des anomalies du nombre de copies des chromosomes intrinsèques aux cellules de la tumeur chez 100 patients traités en première ligne par une immunochimiothérapie dans l’essai clinique LyMa. Cette évaluation pan-génomique, réalisée par SNP-array sur de l’ADN hautement dégradé de la tumeur, nous a permis d’identifier que des gains de 7p22 sont associés à une bonne réponse en dépit de la présence d’autres anomalies de haut risque (délétion TP53 et CDKN2A). Nous avons identifié que des gains de CCND1 correspondant à des copies surnuméraires des réarrangements CCND1/IGH sont associés à une mauvaise réponse clinique. Ces derniers résultats ont été confirmés dans une seconde cohorte indépendante de patients. Ce travail est publié..Des travaux en cours de finalisation sont également présentés. Nous sommes ainsi en train d’évaluer, en corrélation avec l’immunohistochimie, dans la même cohorte protocolaire, le rôle des anomalies de CDKN2A et p16INK4A. La surexpression de p16INK4A ou la délétion homozygote de CDKN2A qui ont été mises en évidence pourraient être utilisées comme biomarqueurs pronostiques au moment du diagnostic pour prédire la réponse au traitement de première ligne. Enfin, nous avons utilisé une approche innovante d’analyse transcriptomique par Reverse Transcriptase Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification (RT-MLPA) adaptée aux acides nulcéiques dégradés des échantillons conservés en paraffine. Des variations intrinsèques ou extrinsèques à la cellule tumorale ont été explorées. Des variations quantitatives des monocytes/macrophages, des lymphocytes T et NK ont été observées en comparaison avec des tissus non tumoraux. D’autres variations ont été observées dans le contexte de lymphome agressif, en cas d’anomalies de p53 et à la rechute. Une troisième partie aborde les travaux envisagés en perspective. Une étude de la clonalité des lymphocytes infiltrant la tumeur devrait permettre d’approfondir le contexte immunitaire dans le LCM. Enfin, une analyse combinée des anomalies intrinsèques et extrinsèques à l’échelle de la cellule unique pourrait permettre d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques et de nouveaux biomarqueurs permettant de mieux positionner les différentes stratégies thérapeutiques disponibles.