Prévention de l’agression endothéliale dans un modèle de rejet à médiation humorale en transplantation rénale allogénique

Prevention of endothelial aggression in a model of antibody-mediated rejection in allogeneic kidney transplantation

• Auteur / Autrice : Delphine Kervella
• Direction : Gilles Blancho
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance le 29/09/2020
• Etablissement(s) : Nantes
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Nantes)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Recherche en Transplantation et Immunologie
• Jury : Président / Présidente : Nuala Mooney
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Benoît Barrou, Béatrice Charreau
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Nuala Mooney, Thierry Hauet

Mots clés

Mots clés contrôlés

Endothélium

Rejet de greffe

Rein -- Transplantation

Mots clés libres

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Résumé

La survenue de rejets diminue la survie des transplants rénaux, en particulier les rejets aigus ou chroniques médiés par des anticorps dirigés contre le complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) du donneur (Donor specific antibodies, DSA). Les traitements des rejets médiés par les anticorps et la transplantation des patients présentant des DSA avant transplantation restent peu efficients à ce jour. Nous avons étudié différentes stratégies de protection de l’endothélium du transplant contre la toxicité des DSA dans un modèle porcin de transplantation rénale allogénique chez un receveur allo-immunisé. Nous avons testé l’effet d’un anticorps monoclonal dirigé contre le CMH de classe I porcin. In vitro, cet anticorps protége partiellement les cellules endothéliales de la toxicité des DSA. La perfusion de cet anticorps lors de la préservation du rein sur machine de perfusion hypothermique entraîne sa fixation à l’endothélium mais n’est pas suffisante pour retarder la survenue d’un rejet aigu. Nous avons étudié l’intérêt du resveratrol, un polyphénol naturel, dans la protection de l’endothélium. Le resveratrol induit in vitro l’expression de molécules cytoprotectrices et de molécules régulatrices du complément par les cellules endothéliales. De plus, l’incubation des cellules endothéliales avec le resveratrol diminue l’activation de ces cellules en réponse au TNF. Ainsi, différentes stratégies de protection de l’endothélium peuvent être envisagées pendant la période de préservation de l’organe avant transplantation.

Kidney allograft survival is limited by the occurrence of rejection, particularly acute or chronic antibody-mediated rejection (ABMR) mediated by antibodies against donor major histocompatibility complex (MHC) (so-called donor specific antibodies, DSA). Finding means of transplanting patients with preformed DSA and treatment of antibody-mediated rejections are major issues in kidney transplantation. We study strategies to protect the endothelium against DSA toxicity in a porcine model of allogeneic kidney transplantation to an alloimmunised recipient. First we tested the protective potential of a monoclonal anti-porcine MHC class I antibody. In vitro, this antibody partially protected endothelial cells against DSA complement-dependent cytotoxicity. We perfused the kidney with this antibody during hypothermic machine preservation, resulting in its binding to transplant endothelium. However, this was not sufficient to delay the occurence of ABMR. Then, we studied the impact of resveratrol, a natural polyphenol, on endothelial protection. Incubation of endothelial cells with resveratrol induces the expresion of genes for cytoprotective molecules and complement regulatory proteins. Furthermore, incubation of endothelial cells with resveratrol protects them from activation induced by TNF-alpha. Thus, different therapeutic intervention could be implemented ex vivo during organ preservation for transplant endothelium protection.