Impact de la surexpression de FoxO3a sur la physiopathologie musculaire de la maladie de Pompe (Glycogénose de type II)

par Julien Pichon

Thèse de doctorat en Physiologie, Physiopathologie et Biologie Systémique Médicale

Sous la direction de Marie-Anne Colle, Eduard Ayuso et de Karl Rouger.

Le président du jury était Yann Péréon.

Le jury était composé de Catherine Caillaud, Caroline Sevin.

Les rapporteurs étaient Anne Bonnieu, Rémi Mounier.


  • Résumé

    La maladie de Pompe est une maladie de surcharge lysosomiale due à une mutation de l'alphaglucosidase acide (GAA) conduisant notamment à une atteinte musculaire sévère. Aucun traitement ne permet de corriger efficacement et durablement le muscle squelettique. Une meilleure compréhension des mécanismes pathogéniques impliqués permettrait de proposer des stratégies thérapeutiques plus adaptées. Les travaux présentés ici ont pour objectifs i) de caractériser la physiopathologie musculaire de la maladie de Pompe grâce au modèle murin Gaa"' et ii) d'évaluer l'effet de la surexpression de Fox03a sur l'atteinte musculaire après transfert du gène à l'aide d'un vecteur adénovirus associé (AA V). Les souris Gaa" non traitées présentent une surcharge lysosomiale en glycogène et en agrégats autophagiques, à l'origine d'une vacuolisation sévère des fibres. Cette vacuolisation, bien qu'associée à une atrophie et à du splitting n'entraîne pas de dégénérescence des fibres musculaires. Les cellules satellites, qui sont responsables de la régénération musculaire, restent fonctionnelles mais présentent cependant un défaut d'activation. Chez les souris traitées, la surexpression de Fox03a diminue la surcharge en glycogène et en agrégats autophagiques. Elle augmente aussi le nombre de fibres de grande taille et à noyaux centralisés. Une amélioration de l'atteinte fonctionnelle neuromusculaire est également observée. Ces résultats apportent de nouveaux éléments de compréhension de la physiopathologie musculaire et montrent un caractère bénéfique de la surexpression de Fox03a sur l'atteinte musculaire dans la maladie de Pompe.

  • Titre traduit

    Impact ofFox03a overexpression on muscle pathophysiology in Pompe disease (glycogenosis type II)


  • Résumé

    Pompe disease is a lysosomal storage disease due to deficit in acid alpha-glucosidase (GAA) that mainly induces severe skeletal muscle impairment. There is currently no treatment able to correct the skeletal muscle impairment at long term. A better understanding of the physiopathological mechanisms implicated is essential for the development of new therapeutic strategies. The aims of the present work are i) to characterize skeletal muscle physiopathology of Pompe disease using the Gaa·1- murine model and ii) to evaluate the impact of Fox03a overexpression on muscle physiopathology by gene transfer of AA VFox03a. Gaa" mice exhibit a strong glycogen overload and a progressive autophagie flux disruption, leading to a vacuolization of muscle fibers. Even it is associated with atrophy and fiber splitting, this vacuolization does not lead to muscle fiber degeneration. Satellite cells, which are responsible of fiber regeneration, remain functional but however display a defect of activation. In Gaa·1- mice receiving AA V-Fox03a, we demonstrated that Fox03a overexpression could improve the skeletal muscle impairments, through the prevention of glycogen overload, autophagie build-up and tissue remodeling. Moreover, neuromuscular function is improved by overexpression of Fox03a. Altogether, our findings provide new insight into the skeletal muscle pathophysiology. We positioned Fox03a as ªprotective key element against the development or' skeletal muscle impairment in Pompe disease.


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