Etude et techniques innovantes de préservation du pancréas dans des modèles de transplantation précliniques

Study of innovative techniques for preserving the pancreas in preclinical transplantation models

• Auteur / Autrice : Julien Branchereau
• Direction : Gilles Blancho
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie, médecine et santé
• Date : Soutenance le 16/06/2020
• Etablissement(s) : Nantes
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Nantes)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : @Center for Research in Transplantation and Translational Immunology
• Jury : Président / Présidente : Benoît Barrou
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Diego Cantarovich, Lucy Chaillous, Laure Esposito, Georges Karam

Mots clés

Mots clés contrôlés

Diabètes

Dissertation universitaire

Transplantation pancréatique

Mots clés libres

Machine hypothermique pulsatile

Résumé

La transplantation pancreatique est le traitement de choix du diabete de type instable. Les deux principales causes d’echec precoces de cette transplantation sont la pancreatite et la thrombose veineuse du greffon. Le pancreas est un organe particulierement sensible aux lesions d’ischemie reperfusion du fait de son anatomie et de sa physiologie. La technique actuelle de reference de preservation des transplants apres le prelevement et avant la transplantation demeure la conservation statique hypothermique. Les modifications des caracteristiques des donneurs amenent les equipes de transplantation a considerer des pancreas de plus en plus fragiles et donc sensibles aux lesions d’ischemie reperfusion. L’objectif de ce travail a ete d’etablir les modalites d’une technique innovante de preservation des transplants pancreatiques sur machine de perfusion hypothermique pulsatile. La premiere etape a ete d’evaluer la faisabilite technique et l’innocuite de cette perfusion sur des pancreas humains recuses pour la transplantation. La seconde etape a ete de tester ce modele de perfusion sur des pancreas de primate non humain. La troisieme etape a consiste en une evaluation de l’impact de la preservation pulsatile hypothermqiue dans un modele d’allo transplantation de pancreas chez le porc diabetique. La quatrieme etape a ete realisee en collaboration avec l’universite d’Oxford de mettre en place un modele de perfusion normothermique ex situ de pancreas. Les prochaines etapes seront d’evaluer l’interet de la preservation hypothermique pulsatile de pancreas par une solution enrichie en PEG et oxygenee dans un modele porcin de type donneur decede apres arret circulatoire. Apres avoir mis au moins les modalites de perfusions hypothermique pulsatile du pancreas et montre son efficacite notament sur la preservation du pancreas exocrine, nous travaillons actuelement a la mise en place d’un essai clinique evalutant cette perfusion pulsatile hypothermique.

Pancreatic transplantation is the treatment of choice for unstable diabetes. The two main causes of early failure in this transplant are pancreatitis and venous graft thrombosis. Due to its anatomy and physiology the pancreas is an organ that is particularly sensitive to ischemia reperfusion injury. The current standard technique for preserving transplants after removal and before transplantation remains static hypothermic preservation. Changes in donor characteristics have led transplant teams to consider increasingly fragile pancreases, which are even more susceptible to ischemia reperfusion injury. The objective of this work was to establish the modalities of an innovative technique for the preservation of pancreatic transplants on a pulsatile hypothermic perfusion machine.The first step was to assess the technical feasibility and safety of this perfusion on human pancreas that had been discarded for transplantation. The second step was to test this perfusion model on nonU human primate pancreas. The third step consisted of an evaluation of the impact of hypothermic pulsatile preservation in a model of pancreatic alloUtransplantation in diabetic pigs. The fourth step was carried out in collaboration with the University of Oxford in order to develop normothermic ex situ reperfusion of the pancreas. The next step will be to assess the value of pulsatile hypothermic preservation of the pancreas with a PEG solution and oxygenation in a porcine donation model of death after circulatory arrest. We have in this study determined the parameters for hypothermic pulsatile perfusion of the pancreas and shown its effectiveness in the preserving of the exocrine pancreas. We are now working on the implementation of a clinical trial evaluating this hypothermic pulsatile perfusion.