Exploration du rôle de la signalisation intercellulaire et intracellulaire dans le maintien des cellules de type souche de glioblastome

Exploring the Role of Intercellular and Intracellular Signaling in the Sustenance of Glioblastoma Stem-like Cells

• Auteur / Autrice : Kathryn Jacobs
• Direction : Julie Gavard
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Cancérologie
• Date : Soutenance le 21/02/2020
• Etablissement(s) : Nantes
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Nantes)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Recherche en Cancérologie et Immunologie Intégrée Nantes Angers
• Jury : Président / Présidente : Éric Chevet
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Stéphane Manenti, Margot Thomé
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Marja Jäättelä, Servane Delamasure

Mots clés

Mots clés contrôlés

Lysosomes

Cellules endothéliales

Tumeurs cérébrales

Glioblastome

Cellules cancéreuses

Mots clés libres

...

Résumé

Le Glioblastome Multiforme, GBM, est une tumeur cérébrale parmi les plus agressives de l’adulte, avec une médiane de survie s’échelonnant autour de 12 à 15 mois. Au sein de ces tumeurs hétérogènes réside une sous-population de cellules aux propriétés souches appelées GSC pour cellules de type souche du glioblastome, Une stratégie potentielle pour le traitement de ces tumeurs consisterait à cibler ces GSCs. Les GSCs résident à la fois dans une niche vasculaire protectrice en interaction étroite avec les cellules endothéliales et dans des zones non vascularisées, plus hostiles. Dans ce contexte, il est crucial de mieux caractériser la signalisation cellulaire intrinsèque régulant les mécanismes de survie autocrine et paracrine des GSCs. Ma thèse s’est concentrée sur l'analyse des mécanismes de signalisation régissant les décisions de vie/mort des GSCs, dans le but d’offrir de nouvelles perspectives thérapeutiques D’une part, mes résultats montrent que la glycoprotéine gp130 joue un rôle important dans la communication entre les GSCs et les cellules endothéliales. Le sécrétome endothélial est en effet capable de maintenir le caractère souche des GSCs, en l'absence d'autres mitogènes externes. Le blocage pharmacologique de gp130 annule cet effet. Par ailleurs, en l’absence de signaux émanant des cellules endothéliales, j’ai mis en évidence le rôle instrumental de la paracaspase MALT1 dans la survie et l’expansion des GSCs. La suppression ou l'inhibition de cette protéase s’avère toxique pour ces cellules. D’un point de vue mécanistique, j’ai trouvé que l'inhibition de MALT1 perturbe l'homéostasie endo-lysosomale, entraînant une mort cellulaire lysosomale concomitante à l'inactivation de mTOR. J’ai donc identifié deux axes de signalisation au sein des GSCs avec un potentiel de ciblage thérapeutique.

Glioblastoma multiforme, GBM, is the deadliest adult primary brain tumor with a median survival time of approximately 12 to 15 months. Within these heterogeneous tumors exists a subpopulation of cells with stem-like properties termed glioblastoma stem-like cells, GSCs. As they are suspected to be involved in initiation, expansion, and relapse, they represent a promising strategy for treating these tumors. In situ, GSCs reside in part in a protective vascular niche in close interaction with endothelial cells, however these cells have also been found in more hostile areas of the tumor, away from their privileged microenvironment. Therefore, uncovering intrinsic cell signaling regulating autocrine and paracrine survival mechanisms can produce novel targets for therapy. Here, we approach the analysis of signaling mechanisms employed by GSCs in their survival, in order to identify potential targets for therapy. On one hand, we report that the glycoprotein gp130 has an important role in endothelial cell communication with GSCs. In fact, the endothelial secretome is able to sustain GSC stemness in the absence of other mitogens. However, pharmacological blockade of gp130 abrogates this effect. On the other hand, in the absence of signals emanating from endothelial cells, we uncover that the paracaspase MALT1 is important to maintain GSC survival and expansion, as knockdown or inhibition of this protease is lethal to these cells. From a molecular standpoint, we found that inhibition of MALT1 disrupts endo-lysosomal homeostasis, resulting in a lysosomal cell death concomitant with mTOR inactivation. Therefore, we identified two signaling axes within GSCs with the potential for therapeutic targeting.