Radiothérapie interne vectorisée alpha anti-PD-L1 dans le traitement du mélanome

Anti-PD-L1 targeted alpha therapy in melanoma treatment

• Auteur / Autrice : Marisa Fernandes Capitao
• Direction : Yannick Guilloux, Emmanuel Scotet, Joëlle Gaschet
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunothérapie, oncologie nucléaire
• Date : Soutenance le 17/01/2020
• Etablissement(s) : Nantes
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Nantes)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Recherche en Cancérologie et Immunologie Intégrée Nantes Angers
• Jury : Président / Présidente : Myriam Bernaudin
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Sophie Tartare-Deckert, Nathalie Labarrière
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Nicolas Arlicot, Françoise Degoul

Mots clés

Mots clés contrôlés

Bismuth -- Composés

Anticorps anti-PD1

Rayons alpha

Radiothérapie interne

Mots clés libres

...

Résumé

Le mélanome est au premier rang dans le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques. Récemment les inhibiteurs de checkpoint immunitaires, en particulier les anticorps anti-PD-1, ont permis d’améliorer la survie de certains patients. Cependant, une fraction significative est réfractaire à ces immunothérapies, ce qui justifie le développement de nouvelles approches thérapeutiques. La radiothérapie interne vectorisée (RIV) utilise des vecteurs radiomarqués, dont des anticorps monoclonaux (AcM) qui ciblent des Ag exprimés par les cellules cancéreuses. La RIV permet de délivrer in situ des rayonnements ionisants pour éradiquer les cellules tumorales avec une toxicité limitée sur les tissus sains environnants. Nous avons développé une approche de RIV utilisant un AcM anti-PD-L1 humain couplé à un émetteur de particules α, le bismuth-213, afin d’étudier dans un modèle préclinique de xénogreffe de mélanome humain, les effets thérapeutiques de la RIV-α. Nous avons ainsi démontré que le traitement avec l’AcM anti-PD-L1 radiomarqué induisait un retard important de la croissance tumorale, associé une augmentation de la survie sans toxicité majeure, chez des souris immunodéficientes greffées avec une lignée de mélanome exprimant PD-L1. Cette étude préclinique souligne la faisabilité et le potentiel thérapeutique de la RIV-α dans le traitement des tumeurs solides tel que le mélanome. Sur la base de ces résultats et afin de potentialiser les effets anti-tumoraux, l’association de la RIV-α avec une immunothérapie basée sur le transfert adoptif de lymphocytes T spécifiques modifiés a été initiée. En parallèle, l'AcM anti-PD-L1 a aussi été utilisé pour développer une d'imagerie phénotypique basée sur la tomographie à émission de positrons (Immuno-TEP) afin d'analyser l'efficacité du traitement in vivo en fonction de l'expression de PD-L1 sur la tumeur.

Melanoma is at the forefront of the development of innovative therapies. Recently the immune checkpoint inhibitors, in particular anti-PD-1 antibodies, have greatly improved patient survival. However, a significant fraction fails to respond to these therapies which justifies the development of new therapeutic strategies. Targeted radiotherapy (TRT) uses radiolabeled vectors such as antibodies (mAb) which target Ag expressed by the cancer cells. TRT delivers ionizing radiation in situ to eradicate the tumor with limited toxicity to the surrounding healthy tissues. We developed a RIV approach using a human anti-PD-L1 mAb radiolabeled with bismuth-213, an α particle emitter, to investigate in a preclinical xenograft model of human melanoma, the therapeutic effects of targeted alpha radiotherapy (TAT). We demonstrated that treatment with the radiolabeled anti-PD-L1 mAb induced a significant delay in tumor growth leading to improved survival without major toxicity, in immunodeficient mice grafted with a human melanoma cell line expressing PD-L1. This preclinical study highlights the feasibility and therapeutic potency of TAT in the treatment of solid tumors such as melanoma. Based on these results and to improve anti-tumor efficacy, combination of TAT with an immunotherapy based on adoptive transfer of tumor specific modified T-cells has been initiated. In parallel, the anti-PD-L1 mAb has been also used to develop a phenotypic imaging modality using positron emission tomography (Immuno-PET) to analyze in vivo treatment efficacy according to PD-L1 expression on the tumor.