Amélioration de la régénération cellulaire et tissulaire au cours du vieillissement

Improvement of cellular and tissue regeneration during aging

• Auteur / Autrice : Quentin Alle
• Direction : Ollivier Milhavet, Jean-Marc Lemaître
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie Santé
• Date : Soutenance le 16/12/2020
• Etablissement(s) : Montpellier
• Ecole(s) doctorale(s) : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé (Montpellier ; Ecole Doctorale ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut en médecine régénératrice et de biothérapie (Montpellier)
• Jury : Président / Présidente : Simon Galas
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Ollivier Milhavet, Jean-Marc Lemaître, Simon Galas, Christelle Monville, Françoise Porteu, Frédérique Magdinier
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Christelle Monville, Françoise Porteu

Mots clés

Mots clés contrôlés

Reprogrammation cellulaire

Régénération (biologie)

Cellules souches

Vieillissement

Mots clés libres

Sénescence

Vieillissement

Cellules souches

Régénération

Reprogrammation

Senescence

Aging

Stem cells

Regeneration

Reprogramming

Résumé

Le vieillissement est un processus complexe modulé par des facteurs génétiques et épigénétiques. Il est caractérisé par une apparition progressive de pathologies associées à l’âge associées à un déclin progressif des capacités régénératrices cellulaires et tissulaires. Notre objectif est de retarder ces effets en induisant un rajeunissement global ou en améliorant les capacités régénératrices de l’organisme. En 2007, le Dr. Yamanaka a montré que des fibroblastes humains pouvaient être convertis en cellules pluripotentes en induisant l’expression de 4 facteurs de transcription. Notre équipe a montré en 2011 que les cellules sénescentes, qui s’accumulent au cours du vieillissement, pouvaient également être reprogrammées et retrouver une physiologie et un métabolisme rajeuni. Notre hypothèse est qu’une reprogrammation transitoire in vivo pourrait effacer les marques du vieillissement cellulaire et améliorer la régénération tissulaire afin de restaurer la physiologie cellulaire, retarder le vieillissement tissulaire et leurs conséquences délétères. Pour ce faire, nous avons utilisé un modèle murin transgénique pour contrôler l’induction de l’expression des facteurs de reprogrammation. Ces animaux récapitulent également le phénotype humain du syndrome d’Hutchinson-Gilford aussi appelé Progéria, mimant un vieillissement physiologique accéléré. Nos résultats montrent une augmentation significative de l’espérance de vie et une amélioration de l’intégrité tissulaire liée à une activation de la régénération tissulaire. L’impact d’une reprogrammation transitoire contrôlée sur les pathologies liées à l’âge a aussi été étudié et un rôle protecteur dans l’ostéoarthrite et l’ostéoporose est observé chez des animaux âgés de 8 mois. De plus, une induction à faible dose pendant 2 semaines à un âge précoce, permet un allongement de l’espérance de vie sur les âges tardifs associé à une diminution des marqueurs phénotypiques associés à l’âge. Ceci suggère un effet mémoire de la reprogrammation transitoire tout au long de la vie. Ce travail démontre comment la reprogrammation cellulaire transitoire réduit l’impact négatif du vieillissement au niveau de l’organisme.

Aging is a complex process modulated by genetic and epigenetic factors and marked by progressive appearance of age-related pathologies and decrease of cell and tissue regenerative capacity. Our objective is to delay these effects by inducing global rejuvenation or increasing the organismal regenerative capacity.In 2007, Dr. Yamanaka showed that human fibroblasts can be converted into pluripotent stem cells by inducing the expression of four transcription factors. Ourselves, we showed in 2011 that senescent cells which are accumulating in aging organisms can be reprogrammed and regained a rejuvenated physiology and metabolism.Our hypothesis is that in vivo induction of a transient reprogramming process could erase the marks of cellular aging and improve tissue regeneration to restore altered cell physiology and delay tissue aging and deleterious consequences.For this, we used a transgenic mouse model to control the induction of the expression of the reprogramming factors in order to reprogram the cells of the whole organism. These mice also recapitulate the human phenotype of Hutchinson-Gilford progeria syndrome, mimicking accelerated physiological aging.Our results showed a significant increase in life expectancy and improvement in tissue integrity related to activation of tissue regeneration. The impact of controlled transient reprogramming on age-related pathologies has also been monitored and a protective role in osteoarthritis and osteoporosis has been observed in these animals at eight months of age. Also, a two-week low-dose treatment, at two months of age, allows for increased life expectancy in later ages while decreasing phenotypic markers associated with aging suggesting a memory effect of transient reprogramming maintained along the entire life.This work demonstrates how transient cellular reprogramming reduces the negative impacts of aging at the organismal level.