Thèse soutenue

Approche à large échelle visant à détecter de nouveaux régulateurs de l'épissage alternatif au cours de la transition épithélio-mésenchymateuse.
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Auteur / Autrice : Jean-Philippe Villemin
Direction : Reini LucoWilliam Ritchie
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Biologie Santé
Date : Soutenance le 24/11/2020
Etablissement(s) : Montpellier
Ecole(s) doctorale(s) : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de génétique humaine (Montpellier)
Jury : Président / Présidente : Thérèse Commes-Maerten
Examinateurs / Examinatrices : Reini Luco, William Ritchie, Thérèse Commes-Maerten, Cyril Bourgeois, Manuel Irimia, Olivier Cuvier
Rapporteurs / Rapporteuses : Cyril Bourgeois, Manuel Irimia

Mots clés

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Mots clés contrôlés

Résumé

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L’épissage alternatif est l’un des mécanismes majeurs conduisant à la diversité du protéome. Il est devenu très clair que ce mécanisme joue un rôle dans de nombreuses maladies génétiques, y compris le cancer. Au cours de l’oncogenèse, le contenu cellulaire en isoformes d’ARN est fortement altéré et ce phénomène semble être spécifique au contexte.Comme nous le savons maintenant, la majorité des décès dus à des tumeurs solides sont causés par des métastases. Cette cascade métastatique pourrait impliquer la transition épithélio-mésenchymateuse (EMT) qui est un processus biologique complexe de trans-différenciation qui permet aux cellules épithéliales d’obtenir de manière transitoire des caractéristiques mésenchymateuses. Au cours de ce processus, un programme d’épissage alternatif est régulé de manière différentielle, et un nombre croissant d’études commence à suggérer qu’un simple changement d’isoforme pourrait s’avérer suffisant pour amorcer une EMT. Stopper la propagation des cellules cancéreuses dans le corps humain représente un défi important dans la lutte contre le cancer. Dans ce contexte, nous pensons que l’exploration de l’épissage alternatif pourrait apporter une couche de régulation plus fine pour classer les patients plus précisément, aider à découvrir de nouvelles cibles potentielles pour la thérapie et de ce fait, améliorer les soins des patients.Comme nous sommes à l’ère de la médecine de précision, nous utilisons une approche rationnelle en nous concentrant sur un sous-type spécifique pour éviter les biais dus à l’hétérogénéité du cancer du sein. Nous nous sommes concentrés sur le cancer du sein de type basal qui est l’un des cancers du sein les plus agressifs et les plus meurtriers.Au cours de ce travail, nous avons profité des ensembles de données d’une initiative à grande échelle (The Cancer Genome Atlas) qui fournit aux chercheurs des données génomiques de multiples tumeurs avec les informations cliniques associées à chaque patient. Nous avons analysé l’expression génique et l’épissage alternatif de 188 patientes atteintes d’un cancer du sien de type basal. Sur la base du séquençage d’ARN de lignées cellulaires cancéreuses, en utilisant une approche d’apprentissage automatique originale et basée sur les « forêt d’arbres », nous avons réussi à distinguer deux groupes de patients avec un pronostic distinct. En utilisant plusieurs projets publics de séquençage induisant une EMT dans différents modèles cellulaires, nous avons confirmé que ces évènements d’épissage alternatif étaient liés à l’EMT.En parallèle, nous nous sommes également impliqués dans le développement de méthodes de classification et d’annotation d’événements utilisant des k-mers. Nous avons d’abord été impliqués dans un projet qui teste la capacité des k-mers à classer les sous-types du cancer du sein. Dans un second temps, nous nous sommes focalisés sur la découverte des connaissances biologiques que les k-mers apportent dans la stratification du cancer du sein.Enfin nos résultats montrent que l’épissage alternatif ou les k-mers peuvent être la source de nouvelles informations précieuses pour aider à la définition plus fine des sous-types oncogènes ou pour permettre l’identification de processus biologiques impliqués dans le cancer. Dans un sous-type de cancer du sein qui ne bénéficie pas d’une thérapie ciblée, nous démontrons que l’épissage alternatif en lien avec l’EMT pourrait être utilisé comme biomarqueur potentiel pour isoler les patients ou la tumeur progresse plus rapidement. Ces travaux pourraient aider à développer de nouveaux traitements dans le cadre de l’oncologie de précision.