Impact de lipides bioactifs FAHFAs en particulier le 9-PAHPA ou le 9-OAHPA sur les désordres métaboliques associés à l'obésité chez la souris

• Auteur / Autrice : Melha Benlebna
• Direction : Christine Feillet-Coudray, François Casas
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie Santé
• Date : Soutenance le 21/09/2020
• Etablissement(s) : Montpellier
• Ecole(s) doctorale(s) : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé (Montpellier ; Ecole Doctorale ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Dynamique musculaire et métabolisme (Montpellier)
• Jury : Président / Présidente : Jean-François Landrier
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Christine Feillet-Coudray, François Casas, Jean-François Landrier, Isabelle Hininger-Favier, Miquel Mulero Abellan, Delphine Gitenay
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Isabelle Hininger-Favier, Miquel Mulero Abellan

Mots clés

Mots clés contrôlés

Acides gras

Obésité

Syndrome métabolique

Mots clés libres

FAHFAs

Syndrome métabolique

Obesité

Foie

Muscle

Sensibilité à l'insuline

FAHFAs

Metabolic syndrome

Obesity

Liver

Muscular

Insulin sensitivity

Résumé

L’obésité est un problème de santé publique à l’échelle mondiale, sa prévalence augmente de façon continue dans l’ensemble des pays et son origine est complexe. Elle résulte de nombreux facteurs parmi lesquels des changements alimentaires et une sédentarité accrue. Elle est associée à un état inflammatoire chronique de faible intensité et à un stress oxydant. De nombreux travaux montrent que le surpoids et l'obésité sont les principales causes de développement de pathologies métaboliques tels que le diabète de type II et la stéatose hépatique, pouvant conduire à une morbidité et une mortalité importantes. La découverte récente d’une classe de lipides bioactifs, les esters d'acides gras et d'acides gras hydroxylés (FAHFAs), ouvre des perspectives prometteuses dans la prévention des désordres métaboliques associés à l’obésité. Les FAHFAs sont synthétisés de façon endogène et sont présents dans de nombreux aliments et il a été montré que les FAHFAs, en particulier les isomères d’acide palmitique estérifié à l’hydroxy acide stéarique (PAHSA), possèdent des effets antidiabétiques et anti-inflammatoires. L’objectif de ce travail de thèse est d’explorer l’impact de FAHFAs jamais étudiés précédemment sur le métabolisme musculaire et/ou hépatique et de vérifier leurs effets antidiabétiques et anti-inflammatoires. Pour répondre à ces objectifs nous avons effectué dans un premier temps des études in vitro sur des myoblastes C2C12 avec onze FAHFAs différents puis nous en avons sélectionné deux sur la base des résultats obtenus in vitro, le 9-PAHPA et le 9-OAHPA, pour tester leurs influences in vivo chez la souris C57Bl6/J. Nous montrons que les onze FAHFAs testés diminuent la prolifération des cellules C2C12, probablement en inhibant l'activité mitochondriale, mais n’ont pas d’effet au cours de la phase de différenciation. Chez les souris ayant reçu un régime contrôle supplémenté en 9-PAHPA ou en 9-OAHPA nous observons dans le muscle squelettique une orientation des chaines lourdes de myosine vers un phénotype contractile plus oxydatif. Le 9-PAHPA et le 9-OAHPA modulent également le métabolisme basal et augmente la sensibilité à l'insuline chez les souris. Cependant, chez certaines souris cette hypersensibilité à l’insuline s’accompagne de lésions hépatiques probablement en raison d’une stimulation de la lipogenèse de novo. Sous régime obésogène, nous retrouvons l’effet insulino-sensibilisant du 9-PAHPA et du 9-OAHPA sans pour autant observer de lésions au niveau du foie. Globalement, l’ensemble de ces résultats démontre que le 9-PAHPA et le 9-OAHPA possèdent des effets intéressants dans la prévention des désordres métaboliques associés à l’obésité. Il met en évidence la complexité d'action des FAHFAs, dont la fonction biologique semble dépendre de leur structure et de leurs tissus cibles.

Obesity is a global public health problem, its prevalence is increasing continuously in all countries and its origin is complex. It is the result of many factors, including dietary changes and increased inactivity. It is associated with a chronic inflammatory state of low intensity and oxidative stress. Numerous studies show that overweight and obesity are the main causes of the development of metabolic pathologies such as type II diabetes and fatty liver disease, which can lead to significant morbidity and mortality.The recent discovery of a class of bioactive lipids, esters of fatty acids and hydroxylated fatty acids (FAHFAs), opens up promising perspectives in the prevention of metabolic disorders associated with obesity. FAHFAs are synthesized endogenously and are present in many foods and it has been shown that FAHFAs, in particular isomers of palmitic acid esterified with hydroxy stearic acid (PAHSA), have anti-diabetic and anti-inflammatory effects .The objective of this thesis work is to explore the impact of FAHFAs never previously studied on muscle and / or liver metabolism and to verify their antidiabetic and anti-inflammatory effects. To meet these objectives, we first carried out in vitro studies on C2C12 myoblasts with eleven different FAHFAs, then we selected two based on the results obtained in vitro, 9-PAHPA and 9-OAHPA. test their influences in vivo in the C57Bl6 / J mouse.We show that the eleven FAHFAs tested decrease the proliferation of C2C12 cells, probably by inhibiting mitochondrial activity, but have no effect during the differentiation phase. In mice having received a control diet supplemented with 9-PAHPA or 9-OAHPA we observe in skeletal muscle an orientation of the heavy chains of myosin towards a more oxidative contractile phenotype. 9-PAHPA and 9-OAHPA also modulate basal metabolism and increase insulin sensitivity in mice. However, in some mice this hypersensitivity to insulin is accompanied by liver damage probably due to stimulation of de novo lipogenesis. Under obesogenic diet, we find the insulin-sensitizing effect of 9-PAHPA and 9-OAHPA without observing any lesions in the liver.Overall, all of these results demonstrate that 9-PAHPA and 9-OAHPA have interesting effects in the prevention of metabolic disorders associated with obesity. It highlights the complexity of action of FAHFAs, whose biological function seems to depend on their structure and their target tissues.