Implication de la paraoxonase 1 dans la réponse des lymphocytes à l’irradiation

Paraoxonase 1 and its role in radiation response of human lymphocytes

• Auteur / Autrice : Ariane Lapierre
• Direction : David Azria
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie Santé
• Date : Soutenance le 16/11/2020
• Etablissement(s) : Montpellier
• Ecole(s) doctorale(s) : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de Recherche en Cancérologie (Montpellier)
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : David Azria, Claire Rodriguez-Lafrasse, Christophe Hennequin, Mahmut Ozsahin, Muriel Brengues, Stéphane Supiot
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Claire Rodriguez-Lafrasse, Christophe Hennequin

Mots clés

Mots clés contrôlés

Paraoxonases

Cancer -- Radiothérapie

Radiosensibilisants

Mots clés libres

Radiosensibilité

Traitements du cancer

Radiothérapie

Radiosensitivity

Cancer treatments

Radiotherapy

Résumé

Cinquante pour cent des patients suivis pour un cancer reçoivent de la radiothérapie à un moment de leur prise en charge. Contrairement à la chimiothérapie, la radiothérapie est un traitement local donc la dose est prescrite à la tumeur. Cependant, en raison de diverses contraintes techniques, les tissus et les organes environnant reçoivent également des radiations ionisantes, responsables des effets secondaires de ce traitement. Cinq à dix pourcents des patients traités par radiothérapie vont développer des toxicités sévères après leur traitement. L’identification précoce de ces patients est cruciale. En pratique clinique, un test rapide et fiable permettant de déterminer le risque des patients de développer des effets secondaires graves apparaît d’une grande importance. Dans les années 90, Ozsahin et al. ont développé un test rapide et simple pour déterminer la radiosensibilité intrinsèque, basé sur l’évaluation de l’apoptose radio-induite des lymphocytes T CD8+ après irradiation à 8 Gy (test RILA). Ce test a récemment été validé dans des études prospectives multicentriques dans le cancer du sein et de la prostate.Cependant, à ce jour, les mécanismes moléculaires permettant d’expliquer le fait que les lymphocytes permettent de prédire la réponse des tissus sains restent inconnus. Notre équipe a récemment mis en évidence qu’un facteur sécrété par les lymphocytes pourrait être impliqué dans ce phénomène : la paraoxonase 1 (PON1). Le but de ce projet était donc d’étudier l’implication de PON1 dans la réponse des lymphocytes à l’irradiation.Nous avons tout d’abord cherché à développer un modèle cellulaire reproductible du test RILA afin de déterminer l’influence de la modulation de PON1 sur les résultats de ce test. Par la suite, nous avons exploré le rôle de PON1 dans la réponse à la radiothérapie des lymphocytes issus de patients. Nous avons ainsi pu mettre en évidence que PON1 semble impliquée dans des voies de signalisations liées à la réparation de l’ADN après irradiation, bien que son rôle exact reste incertain. Au total, PON1 apparaît comme un potentiel marqueur de radiosensibilité intrinsèque.

Fifty percent of all cancer patients benefit from receiving radiotherapy (RT) as part of their cancer management. Unlike chemotherapy, radiotherapy is a local treatment in which the maximal dose is delivered to the tumor; however, due to technical constraints, surrounding organs and tissues can also be irradiated, leading to side effects. About 5-10% of all patients undergoing RT will develop severe late side effects. Early identification of these patients is critical. In the clinic, a robust and rapid assay to predict the patients’ susceptibility to develop late radiation-induced toxicity is undeniably needed. In the late 90s, Ozsahin et al. developed a rapid and simple test for intrinsic radiosensitivity based on the assessment of radiation-induced CD8+T lymphocyte apoptosis (RILA) after 8 Gy irradiation of whole blood. Recently, the RILA assay has been validated in prospective multicenter trials in breast and prostate cancer. However, as of today the mechanisms explaining how the lymphocytes act as the mirror of healthy tissues are still unclear. Recent findings in our team suggest that a protein secreted by lymphocytes could play a role in this mechanism: paraoxonase 1 (PON1). The main focus of this project was to understand the implication of PON1 in the radiation response of human lymphocytes. We first attempted to develop a cellular model for the RILA assay and assessed the effect of PON1 modulation in this model. Then, we explored PON1 and its role in radiation response of patients’ lymphocytes. We determined that PON1 might be implicated in DNA repair pathways although its definitive role remains uncertain. Overall, PON1 might be a new biomarker for patient radiosensitivity.