Etude du neurotropisme de deux arbovirus émergents : les virus Zika et Usutu

Study of neurotropism of two emerging arboviruses : Zika and Usutu viruses

• Auteur / Autrice : Marion Clé
• Direction : Sara Salinas, Yannick Simonin
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie Santé
• Date : Soutenance le 29/10/2020
• Etablissement(s) : Montpellier
• Ecole(s) doctorale(s) : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé (Montpellier ; Ecole Doctorale ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Pathogenèse et contrôle des infections chroniques (Montpellier)
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Sara Salinas, Yannick Simonin, Nicolas Lévêque, Daniel Gonzalez-Dunia, Isabelle Leparc-Goffart, André Cabié
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Nicolas Lévêque, Daniel Gonzalez-Dunia

Mots clés

Mots clés contrôlés

Système nerveux

Barrière hématoencéphalique

Arbovirus

Mots clés libres

Arbovirus

Systeme nerveux

Barrière hémato-encéphalique

Arbovirus

Nervous System

Blood-Brain barrier

Résumé

Les virus émergents sont définis comme étant des virus gagnant de nouveaux territoires ou comme des virus connus mais ayant muté ou recombiné au point de devenir beaucoup plus transmissibles et contagieux dans la population. Ces virus posent des problèmes majeurs pour la santé publique car ils peuvent être à l’origine de maladies parfois inconnues et potentiellement graves notamment neuroinvasives. C’est le cas, par exemple, avec l’émergence récente de deux virus neurotropes : Zika (ZIKV) et Usutu (USUV). ZIKV a été responsable d’épidémies principalement en Polynésie Française en 2013 et en Amérique Latine en 2015-2016 où il a été la cause chez certains patients d’atteintes neurologiques (encéphalite, méningo-encéphalite, syndrome de Guillain-Barré, microcéphalie, etc.). USUV, quant à lui, a émergé récemment en Europe, où il a été impliqué dans une importante mortalité aviaire (principalement chez le merle noir) mais aussi dans des infections neuroinvasives chez l’Homme (encéphalite, méningo-encéphalite, etc.). Malgré cela, la pathogenèse de ces deux virus reste peu explorée. L'objectif de cette thèse était de caractériser l’effet de l’infection du ZIKV sur la structure et l’homéostasie de la barrière hémato-encéphalique (BHE) ainsi que d'évaluer et de comparer la neuropathogénicité de différentes lignées d’USUV en combinant des approches in vivo et in vitro. Nos résultats suggèrent premièrement une interaction complexe entre le ZIKV et la BHE qui pourrait déclencher une inflammation locale, le recrutement de leucocytes et une éventuelle perturbation vasculaire cérébrale sur du long terme. Deuxièmement, pour USUV, nos résultats corrèlent avec les pathologies inflammatoires cérébrales engendrées chez l’Homme comme l’encéphalite. De plus, suite à l’analyse des lignées circulantes d’USUV, nos résultats suggèrent que certaines lignées d’USUV peuvent avoir une neurovirulence plus importante, notamment la lignée Europe 2. L'émergence et la propagation rapide des nouveaux virus illustrent le défi complexe et constant pour la santé humaine. Aujourd’hui, de nombreux facteurs tels que les modifications écologiques, l’augmentation des déplacements animaliers et de la densité de la population mondiale ainsi que l’amélioration des moyens de transport favorisent l’apparition des virus émergents et facilitent leur transmission. Pour ces raisons, il est nécessaire d’étudier plus en détails les mécanismes impliqués dans l’infection virale (entrée du virus dans les cellules, sa transmission, sa multiplication et etc.) pour développer des traitements antiviraux adaptés ou des vaccins spécifiques.Mots clés : Virus Zika, Virus Usutu, flavivirus, système nerveux central, neurovirulence et neurotropisme

Emerging viruses are defined as viruses gaining new territories or as known viruses that have mutated or recombined and become more pathogenic and contagious in the population. These viruses represent major public health problems as they can sometimes cause unknown and potentially serious disorders, particularly neuroinvasive diseases. This is the case, for example, with the recent emergence of two neurotropic viruses: Zika virus (ZIKV) and Usutu virus (USUV). ZIKV is responsible for epidemics mainly in French Polynesia in 2013 and Latin America in 2015-2016, where it was also responsible for neurological disorders (encephalitis, meningoencephalitis, Guillain-Barré syndrome, microcephaly, and others) in some patients. USUV has recently emerged in Europe, where it has been implicated in significant avian mortality, mainly in blackbirds, but also in neuroinvasive infections in humans (encephalitis, meningoencephalitis, and others). Despite this, the pathogenesis of these two emerging viruses remained poorly explored. The objective of this thesis was to characterize the effects of ZIKV infection on the blood-brain barrier (BBB) structure and homeostasis and to evaluate and compare the neuropathogenicity of different USUV lineages by combining in vivo and in vitro approaches. Our results first suggest a complex interaction between ZIKV and the BBB that could trigger local inflammation, leukocyte recruitment, and possible long-term cerebrovascular impairment. Secondly, regarding USUV, our data suggest that the virus can reach the brain and cause massive inflammation leading to the recruitment of immune cells, which correlates with human brain inflammatory pathologies such as encephalitis. Also, following the analysis of circulating USUV lineages, our results suggest that some USUV lineages may have a higher degree of neurovirulence, notably the Europe 2 lineage. The emergence and rapid spread of new viruses constitute a complex and constant challenge for human health. Today, many factors such as ecological changes, increased animal movements, world population density, and improved means of transport are contributing to emerging virus appearance and facilitating their transmission. For these reasons, it is necessary to study in greater detail mechanisms of viral infection (entry of the virus into cells, transmission, multiplication, and etc.) to develop appropriate antiviral treatments or specific vaccines.Key Words: Zika Virus, Usutu Virus, flavivirus, central nervous system, neurovirulence and neurotropism