Etude du rôle de la co-chaperonne BAG6 dans la régulation de la mitophagie

The role of the co-chaperone BAG6 in the regulation of mitophagy

• Auteur / Autrice : Romain Ragimbeau
• Direction : Sophie Pattingre, Céline Gongora
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie Santé
• Date : Soutenance le 16/10/2020
• Etablissement(s) : Montpellier
• Ecole(s) doctorale(s) : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de Recherche en Cancérologie (Montpellier)
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Sophie Pattingre, Céline Gongora, Etienne Morel, Valérie Pierrefite-Carle, Frédéric Gros, Nadine Houédé
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Etienne Morel, Valérie Pierrefite-Carle

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cancer

Mitochondries

Autophagie

Mots clés libres

Autophagie

Mitophagie

Cancer

Autophagy

Mitophagy

Cancer

Résumé

L'autophagie est un processus d'autodigestion du matériel intracellulaire qui repose sur la formation de vésicules à double membrane nommées autophagosomes qui séquestrent les organites et macromolécules puis fusionnent avec les lysosomes pour permettre leur dégradation.La dégradation sélective des mitochondries par autophagie se nomme mitophagie. En éliminant les mitochondries superflues ou endommagées à l'origine d'un stress oxydant toxique et mutagène, elle contribue au maintien de l'homéostasie cellulaire. Sa régulation met en jeu des voies de signalisations telles que la voie PINK1-PARKIN et des récepteurs spécifiques appelés récepteurs de la mitophagie.La protéine BAG6 est une co-chaperonne des HSP70 et possède des fonctions variées telles la régulation de l'apoptose, les modifications épigénétiques, le repliement des protéines, ou encore l’élimination de peptides par le système ubiquitine-protéasome. BAG6 est également essentielle pour l’autophagie en régulant la localisation intracellulaire de l’acétyltranférase EP300 responsables de l’acétylation des protéines ATGs.Dans ce travail de thèse, nous montrons que BAG6 se localise dans la mitochondrie. Plus précisément, BAG6 est située dans la matrice mitochondriale en conditions basales puis se délocalise dans la membrane externe lorsque les mitochondries sont dépolarisées. En parallèle, BAG6 promeut le recrutement du complexe de fission mitochondrial DRP1 et des protéines PINK1 et PARKIN impliquées dans la signalisation mitophagique ce qui lui confère un effet pro-mitophagique. Enfin, BAG6 interagit également avec LC3 par l’intermédiaire d’un domaine LIR (LC3 Interacting Region) et son effet sur la mitophagie dépend de cette interaction, faisant de BAG6 un potentiel récepteur de la mitophagie.

Autophagy is a process of self-digestion of intracellular material based on the formation of double membrane vesicles called autophagosomes that sequester organelles and macromolecules and then fuse with lysosomes to allow their degradation.The selective degradation of mitochondria by autophagy is named mitophagy. By eliminating superfluous or damaged mitochondria, that cause toxic and mutagenic oxidative stress, mitophagy contributes to the maintenance of cellular homeostasis. Its regulation involves signaling pathways such as the PINK1-PARKIN pathway and specific receptors called mitophagy receptors.The BAG6 protein is a co-chaperon of HSP70 and has a variety of functions such as regulation of apoptosis, epigenetic modifications, protein folding, and peptide removal by the ubiquitin-proteasome system. BAG6 is also essential for autophagy by regulating the intracellular localization of EP300 acetyltransferase responsible for ATGs protein acetylation.In this thesis, we showed that BAG6 is located in the mitochondria. More precisely, BAG6 is located in the mitochondrial matrix under basal conditions and then relocalizes in the outer membrane when the mitochondria are depolarized. In parallel, BAG6 promotes the recruitment of the mitochondrial fission complex DRP1 and the proteins PINK1 and PARKIN involved in mitophagic signalling, which gives it a pro-mitophagic effect. Finally, BAG6 also interacts with LC3 via a LIR domain (LC3 Interacting Region) and its effect on mitophagy depends on this interaction, making BAG6 a putative mitophagy receptor.