Implication de la vasopressine dans l'hypoperfusion tissulaire au cours du choc cardiogénique compliquant l'infarctus du myocarde

Implication of Vasopressin in tissue hypoperfusion during cardiogenic shock complicating acute myocardial infarction

• Auteur / Autrice : Philippe Gaudard
• Direction : Anne Virsolvy, Pascal Colson
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie Santé
• Date : Soutenance le 03/03/2020
• Etablissement(s) : Montpellier
• Ecole(s) doctorale(s) : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé (Montpellier ; Ecole Doctorale ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Physiologie & médecine expérimentale du cœur et des muscles (Montpellier)
• Jury : Président / Présidente : Jacques Duranteau
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Anne Virsolvy, Pascal Colson, Jacques Duranteau, Nathalie Lalevée, Marc Léone, Alexandre Ouattara
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Nathalie Lalevée, Marc Léone

Mots clés

Mots clés contrôlés

Microcirculation

Choc cardiogénique

Vasopressine

Infarctus du myocarde

Mots clés libres

Infarctus du myocarde

Vasopressine

Choc cardiogénique

Réactivité vasculaire

Microcirculation

Antagoniste V1a

Myocardial Infarction

Vasopressin

Cardiogenic shock

Vascular reactivity

Microcirculation

V1a antagonist

Résumé

L’insuffisance cardiaque aiguë (ICA) en rapport avec un infarctus du myocarde (IDM) est à risque d’évoluer vers un choc cardiogénique (CC), avec réponse neuro-hormonale. Un lien entre ICA, CC et réponse vasopressinergique est suspecté. La ligature de l’artère coronaire gauche (ACG) est le modèle d’ICA le plus répandu chez le rat. Un état de choc est caractérisé par une production accrue de lactate, indiquant une dysoxie tissulaire, à laquelle l’hypoperfusion mésentérique peut contribuer. L’objectif de la première étude était d’évaluer chez le rat le lien entre CC et perfusion mésentérique mesurée par un appareil de NIRS. La seconde étude avait pour objectif d’étudier l’implication de la vasopressine dans l’état hémodynamique et la perfusion tissulaire à la phase précoce (24h) du CC post-IDM. Tous les animaux avaient la même chirurgie avec (AMI) ou sans (Sham) ligature de l’ACG. A partir de la cohorte complète de 103 rats mâles Wistar, l’oxygénation mésentérique (SmO2) était comparée pour une partie de la cohorte entre un groupe AMI avec CC (fraction d’éjection du ventricule gauche (FEVG) ≤ 40% et élévation de la lactatémie) et les rats Sham et AMI sélectionnés avec lactatémie normale (non choqués). Après chirurgie, la SmO2 diminuait dans tous les groupes. La SmO2 restait basse à J1 uniquement dans le groupe AMI avec CC, tandis qu’une SmO2 retournait à sa valeur préopératoire chez les Sham et AMI non choqués. La pression artérielle moyenne était plus basse et la baisse de débit cardiaque plus prononcée pour les AMI avec CC comparés aux AMI non choqués. La détermination de la SmO2 avait une excellente valeur prédictive pour la survenue de CC (aire sous la courbe ROC : 0.955 [95%CI: 0.854;1], p=0.003) avec une sensibilité de 100% et une spécificité de 88% pour un seuil de SmO2 à 35%. Dans le but d’étudier l’ICA post-IDM et la stimulation vasopressinergique, une FEVG ≤ 40% était requise pour sélectionner les rats dans les groupes AMI et 6 groupes de rats étaient étudiés : Sham sans traitement (Sham), AMI sans traitement (AMI), rats traités par terlipressine (Sham-TLP et AMI-TLP) ou par un antagoniste du récepteur V1a, le SR-49059 (Sham-SR et AMI-SR). Une hypoperfusion tissulaire mise en évidence par une lactatémie > 2,2 mmol/l ou une hypoxie mésentérique (SmO2 < 35%) était requise pour définir le CC. Parmi les 103 rats opérés, 67 ont eu une ligature coronaire parmi lesquels la mortalité était de 40%, 0% et 33% respectivement pour les groupes AMI, AMI-SR et AMI-TLP (p=0,057). Tous les rats étaient sacrifiés à J1 après évaluation complète. L’incidence de CC était diminuée à 25% pour les AMI-SR contre 72% pour les AMI ou AMI-TLP (p=0,038). La copeptine plasmatique à J1 était augmentée chez les AMI et AMI-SR mais pas chez les AMI-TLP. La réponse contractile maximale à la vasopressine, évaluée in vitro sur les anneaux aortiques, était similairement diminuée pour les rats AMI et les rats traités par terlipressine (AMI-TLP et Sham-TLP) comparés aux Sham non traités. Elle était aussi sévèrement altérée pour les animaux traités avec l’antagoniste pour lesquels un profil de liaison compétitive était observé. En conclusion, le CC survient volontiers quand la FEVG est inférieure à 40% après ligature de l’ACG. Dans ce modèle, le CC est associé à une diminution significative de l’oxygénation mésentérique. Ainsi, en cas de FEVG altérée, la SmO2 permet une évaluation non-invasive des états de choc en temps réel. L’augmentation de sécrétion de vasopressine semble impliquée dans la phase précoce de l’IDM, ce qui peut conduire à une hypoperfusion mésentérique et une production de lactate. La perfusion tissulaire était améliorée par le traitement avec un antagoniste des récepteurs V1a, sans effet majeur sur la pression artérielle, tandis qu’elle était altérée par la terlipressine, associée à une forte augmentation de pression artérielle. Le rôle de la vasopressine dans l’hypoperfusion tissulaire au cours de la phase précoce du CC semble crucial.

Acute heart failure (AHF) due to acute myocardial infarction (AMI) is likely to involve cardiogenic shock (CS), with neuro-hormonal activation. A relationship between AHF, CS and vasopressin response is suspected. Permanent left coronary artery ligation (LCA) is the most widely used model of heart failure in rat. A shock state is characterized by an increase of lactate production, a marker of global tissue dysoxia to which mesenteric hypoperfusion may notably contribute. The aim of the first study was to evaluate the relationship between CS and mesenteric perfusion assessed by near infrared spectroscopy (NIRS) in a rat model. The second study aimed to investigate the implication of vasopressin on hemodynamic and tissue perfusion at the early phase (24h) of CS complicating AMI. All animals had the same surgery with LCA ligation (AMI) or not (Sham). From the whole cohort of 103 male Wistar rats, the mesenteric oxygenation (SmO2) was compared in several animals between AMI with cardiogenic shock (left ventricular ejection fraction (LVEF) ≤ 40% and elevated lactate level) and selected Sham and AMI with normal lactate level (non-shocked). After surgery, SmO2 decreased notably in all groups. SmO2 remained low at Day 1 (D1) only in AMI with CS, while it returned close to preoperative value in Sham and AMI without shock. The mean arterial pressure was lower, and the decrease of cardiac output was higher in AMI with CS compared to non-shocked AMI. SmO2 determination had an excellent predictive value for CS (area under the receiver operating characteristic curve: 0.955 [95%CI: 0.854;1], p=0.003) with a 100% sensitivity and 88% specificity for a 35% SmO2 threshold. In order to study AMI-induced AHF and vasopressin stimulation, a LVEF ≤ 40% was prerequisite for the selection of animals in AMI groups and six groups of rats were studied: Sham without treatment, AMI without treatment (AMI), rats treated with terlipressin (Sham-TLP and AMI-TLP) or SR-49059, a V1a receptor antagonist, (Sham-SR and AMI-SR). To assess CS, a tissue hypoperfusion as evidenced by lactate > 2.2 mmol/L or mesenteric hypoxia (SmO2 < 35%) was required. Among 103 operated rats, 67 were ligatured and exhibited mortality of 40%, 0% and 33% respectively for AMI, AMI-SR and AMI-TLP (p=0.057). All animals were sacrificed at D1 after hemodynamic and biochemical assessments. Incidence of CS was decreased to 25% in AMI-SR versus 72% in AMI or AMI-TLP (p=0.038). Plasma copeptin at D1 was increased in AMI and AMI-SR but not in AMI-TLP. The maximal contractile response to vasopressin, evaluated in vitro on aortic rings, was similarly decreased in AMI and TLP-treated rats (AMI-TLP and Sham-TLP) compared to Sham but also severely altered in animals treated by the antagonist, the latest exhibiting a competitive binding profile. To conclude, CS occurs likely when LVEF is below 40% after LCA ligation. In this model, CS is associated with a significant decrease in mesenteric oxygenation. Thus, combined to reduced LVEF, SmO2 could allow a non-invasive assessment of shock at the bench side. Increased vasopressin secretion seems involved in the early phase of AMI, which may result in mesenteric hypoperfusion and lactate production. Tissue perfusion was improved by V1a antagonist treatment, without major effect on arterial pressure, while it was impaired by treatment with terlipressin, associated to a huge increase in arterial pressure. The role of vasopressin in tissue hypoperfusion during the early phase of CS seems crucial.