Inhibiteurs d'enzymes à visée antimicrobienne : SUB1, une nouvelle cible pour lutter contre le paludisme. Métallo-β-lactamases, lutter contre la résistance bactérienne aux antibiotiques

Inhibitors of enzyme as anti-microbial drugs : SUB1, a potential target for malaria treatment. Metallo-β-lactamases, to fight the bacterial resistance to antibiotics

• Auteur / Autrice : Alice Legru
• Direction : Jean-François Hernandez, Laurent Gavara
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Ingénierie biomoléculaire
• Date : Soutenance le 03/12/2020
• Etablissement(s) : Montpellier
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences Chimiques (Montpellier ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut des Biomolécules Max Mousseron (Montpellier)
• Jury : Président / Présidente : Nicolas Masurier
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jean-François Hernandez, Laurent Gavara, Nicolas Masurier, Muriel Billamboz, Zohra Benfodda, Gilles Courtemanche, Jean-Christophe Barale, Jean-Denis Docquier
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Muriel Billamboz, Zohra Benfodda

Mots clés

Mots clés contrôlés

Résistance aux antibiotiques

Plasmodies

Antienzymes

Agents anti-infectieux

Mots clés libres

Résistance aux antimicrobiens

Inhibiteurs d'enzymes

Pseudo-Peptide

1;2;4-Triazole-3-Thione

Plasmodium sp

Métallo-Β-Lactamases

Antimicrobial resistance

Enzyme inhibitors

Pseudo-Peptide

1;2;4-Triazole-3-Thione

Plasmodium sp

Metallo-Β-Lactamases

Résumé

La résistance aux antimicrobiens est une menace majeure pour la santé publique. Pour tenter d'y répondre, deux études ont été réalisées au cours de ce travail. La première explorait une nouvelle cible pour lutter contre l'agent du paludisme et la seconde cherchait à combattre la résistance bactérienne à des antibiotiques.Le paludisme est la maladie parasitaire la plus meurtrière à travers le monde et, malgré des progrès importants, l'apparition de souches de Plasmodium falciparum résistantes à l'artémisinine fait craindre une perte de contrôle de l'épidémie. Par conséquent, la recherche de nouveaux antipaludiques constitue une priorité et il est primordial de s'attaquer à de nouvelles cibles impliquées dans plusieurs étapes clefs du cycle de vie du parasite. La peptidase SUB1, impliquée dans l'évasion hors des globules rouges et leur invasion, en est une. Ainsi, dans la première partie de ce manuscrit sont présentés les travaux consacrés au développement d'inhibiteurs potentiels de SUB1. Ces composés, basés sur les substrats naturels de SUB1 et son mécanisme catalytique, sont de nature pseudo-peptidique et contiennent une liaison α-céto-amide au niveau de la liaison scissile. Les travaux réalisés pour tenter d'améliorer le pouvoir inhibiteur et l'activité antiparasitaire en culture sont présentés.La menace d'un retour à l'ère pré-antibiotique est réelle à cause de la rapide dissémination de bactéries Gram-négatif multirésistantes aux antibiotiques. Un mode de résistance majeur est actuellement la production de métallo-β-lactamases (MBLs) capables d'inactiver les β-lactamines, et en particulier les carbapénèmes, antibiotiques de dernier recours à l'hôpital. Il est urgent de trouver une solution pour résoudre ce problème. La deuxième partie de ce manuscrit est ainsi consacrée au développement d'inhibiteurs de MBLs composés d'un motif 1,2,4-triazole-3-thione capable de coordiner simultanément les deux ions zinc du site actif de ces enzymes. Différentes séries d'analogues ont été préparées permettant d'explorer les substituants en positions 4 et 5 du motif. Les résultats des tests d'inhibition de MBLs représentatives et de tests sur souches cliniques résistantes sont également présentés.

Antimicrobial resistance is a serious threat to global public health. To respond to this urgency, two studies were carried out during this work. The first one explored a new target to combat the agent of malaria and the second one seeked to fight the bacterial resistance to antibiotics.Malaria is the deadliest human parasitic disease worldwide. Despite important progresses, the emergence of multiresistant Plasmodium strains, including toward artemisinin, seriously threatens malaria treatment and control. Thus, the search for new drugs targeting essential steps of the parasite life cycle constitutes a priority. SUB1 is a promising drug target because it is involved in the egress of the merozoites from red blood cells and their invasion. The first part of this manuscript focuses on the development of potential SUB1 inhibitors. These compounds based on SUB1 natural substrates and its catalytic mechanism are pseudo-peptidic compounds containing an α-keto-amide bond in place of the scissile bond. The work carried out to improve the inhibitory potency and the antiparasitic activity in culture is presented.The threat of return to the pre-antibiotic era is real due to the rapid dissemination of multiresistant Gram-negative bacteria. One major mode of resistance is the production of metallo-β-lactamases (MBLs), able to inactivate the β-lactam antibiotics, in particular carbapenems, which are last-resort antibiotics at hospital. It is urgent to solve this problem. The second part of this manuscript is dedicated to the development of MBL inhibitors composed of a 1,2,4-triazole-3-thione scaffold, which simultaneously coordinates the two zinc ions present in the MBL active site. Several series of compounds have been prepared to explore the substituents at positions 4 and 5. The results of inhibition tests performed on representative MBLs and of microbiological tests are also presented.