Impact de l’utilisation des médicaments antipaludiques sur la transmission de Plasmodium sp.

Antimalarial drugs consequences on malaria transmission

• Auteur / Autrice : Manon Villa
• Direction : Ana Rivero
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Écologie, évolution, ressources génétiques, paléobiologie
• Date : Soutenance le 15/12/2020
• Etablissement(s) : Montpellier
• Ecole(s) doctorale(s) : GAIA (Montpellier ; École Doctorale ; 2015-...)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Maladies infectieuses et vecteurs : écologie, génétique, évolution et contrôle (Montpellier)
• Jury : Président / Présidente : Oliver Kaltz
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Ana Rivero, Oliver Kaltz, Bruno Faivre, Mathilde Gendrin
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Bruno Faivre, Mathilde Gendrin

Mots clés

Mots clés contrôlés

Transmission

Paludisme

Plasmodium falciparum

Antipaludiques

Mots clés libres

Antipaludiques

Transmission

Vecteur

Résistance

Plasmodium falciparum

P. relictum

Antimalarial drugs

Transmission

Vector

Resistance

Plasmodium falciparum

P. relictum

Résumé

Le paludisme a encore aujourd’hui une incidence importante dans les populations humaines, notamment en Afrique sub-saharienne, malgré le développement de médicaments antipaludiques. Ces derniers diminuent la mortalité et la morbidité liée à la maladie et peuvent impacter la transmission des parasites dans l’humain ou dans le vecteur. Les études sur les effets des médicaments antipaludiques sur la transmission du paludisme se sont pour le moment concentrées sur l’homme. Dans cette thèse, nous nous intéressons aux effets de deux antipaludiques majeurs, l’artésunate (AS) et la sulfadoxine-pyriméthamine (SP), sur la transmission du paludisme non seulement dans l’hôte vertébré mais aussi dans le vecteur. Grâce à un modèle de laboratoire, la malaria aviaire (Plasmodium relictum), nous avons montré que la SP diminue fortement la charge et la prévalence en sporozoïtes de moustiques infectés nourris sur des oiseaux traités et nous sommes en train d’étudier le lien avec le microbiome et le transcriptome dans le tube digestif du moustique. Ce médicament influence la transmission du paludisme en agissant directement sur les parasites dans le vecteur et de ce fait peut exercer une pression de sélection non seulement dans les humains traités (comme c'est largement accepté) mais aussi dans les vecteurs prenant un repas sanguin traité. Nous n’avons pas observé d’effet d’AS dans le vecteur. Par contre, lors d’une expérience au laboratoire utilisant des lignées de P. relictum sélectionnées pour être résistants à l'AS, nous avons observé que les coûts biologiques associés à la résistance à l’AS s’expriment dans le vecteur (diminution de l’intensité d’infection) mais pas dans le vertébré non traité. De plus, nous avons comparé la prévalence d’allèles de résistance sur les gènes pfcrt, dhfr et pfmdr de Plasmodium falciparum entre les hommes et les vecteurs dans 4 sites d’Afrique de l’Ouest. Nous avons mis en évidence une différence de prévalence d’allèles de résistance entre les hommes et les vecteurs, et même entre espèces vectrices. Ces différences peuvent représenter des coûts associés à la résistance ou mettre en lumière le rôle de sentinelle de la résistance des vecteurs pour des allèles de résistance en faible prévalence dans l’homme. Le vecteur est donc un maillon important dans l’étude de l’émergence et la propagation des allèles de résistance aux médicaments et de l’impact des antipaludiques sur la transmission du paludisme.

Malaria incidence still is high especially in sub-Saharan Africa. Antimalarial drugs reduce the disease mortality and morbidity but could also impact the parasite's transmission. Current knowledge about the impact of drugs on malaria transmission come mainly from studies quantifying the transmissible blood stages of the parasite (gametocytes) in the vertebrate host. Our knowledge of how these drugs may impact the vector stages of the parasite is still very limited. In this thesis, I investigated the effects of two main antimalarial drugs, artesunate (AS) and sulfadoxine-pyrimethamine (SP), on parasite transmission through a series of laboratory experiments and field studies.Our laboratory experiments (with the avian malaria parasite, Plasmodium relictum) showed that SP decreases drastically sporozoite prevalence and burden and in infected vectors fed on SP-treated birds. We are currently studying the mechanistic underpinnings of these results by exploring the effect of the drug on the mosquito gut microbiome and transcriptome. Our results suggest that SP could exert a selection pressure not only in treated humans (as has been widely reported) but also in the vector feeding on treated humans. Our experiments didn’t show such an effect in mosquitoes fed on an AS-treated bloodmeal. In a separate experiment, where we selected for AS resistance in P. relictum, we were able to establish the existence of fitness costs linked to AS-resistance in the vector (lower intensity of infection) but not in the untreated vertebrate host.We have also compared the prevalence of 3 key drug resistance alleles (in the pfcrt, dhfr and pfmdr loci) between humans and vectors infected with the human malaria parasite Plasmodium falciparum across 4 different sites in West Africa. We show allele-dependent differences in prevalence both between humans and vectors, and between vector species. These differences may not only be indicative of the of costs of drug resistance being different for vectors and humans but also highlight the potential role of the vectors as sentinels for the detection of drug resistant mutations that are rare in humans. In sum, our results show the importance of investigating the effect of drugs on the vector stages of Plasmodium parasites for understanding the emergence and spread of drug resistance mutations on malaria transmission.