Diagnostic et prise en charge précoce des cancers du pancréas et des cancers colorectaux

The early diagnosis of colorectal and pancreatic cancers

• Auteur / Autrice : Nicolas Williet
• Direction : Jean-Marc Phelip, Franck Chauvin
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Hépato-gastroentérologie et oncologie Digestive
• Date : Soutenance le 18/12/2020
• Etablissement(s) : Lyon
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences Ingénierie Santé (Saint-Etienne)
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Health Services and Performance Research (Lyon)
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Université Jean Monnet (Saint-Étienne ; 1969-....)
• Jury : Président / Présidente : Bertrand Le Roy
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Laetitia Dahan-Alcaraz, Stéphane Paul
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Bertrand Le Roy, Cindy Neuzillet

Mots clés

Mots clés contrôlés

Récepteurs du facteur de croissance épidermique

Nanoparticules

Marqueurs biologiques

Cancer -- Diagnostic

Pancréas

Cancer

Cancer colorectal

Mots clés libres

Cancer colorectal

Cancer du pancréas

Diagnostic

Biomarqueur

Dispositif

Nanoparticules

EGFR

Colorectal cancer

Pancreatic cancer

Diagnosis

Biomarker

Device

Nanoparticles

Epithelial Growth Factor Receptor (EGFR)

Résumé

Introduction. les cancers colorectaux (CCR) et les cancers du pancréas (CP) sont les cancers digestifs les plus fréquents. Ils occupent le 2ème et 3ème rang en termes de mortalité du fait d’un diagnostic souvent tardif ; Des progrès doivent être faits pour améliorer le diagnostic précoce de ces cancers. Méthode. Nos travaux ont porté sur l’amélioration d’un critère qualité majeure dans le dépistage du CCR qui est le taux de détection d’adénome (TAD), correspondant à la proportion de patients chez qui l’on découvre au moins un adénome au cours d’une coloscopie. La première partie de nos travaux concerne le développement d’une nanoparticule fonctionnalisée (Ac antiEGFR) qui serait administrée au cours d’une coloscopie et capable de se fixer sur les lésions précancéreuses adénomateuses exprimant le récepteur à l’EGF (Étude COLOREC). La 1ère étape in vitro est exposée ici à partir d’une série de lésions découvertes au cours de coloscopies réalisées prospectivement au CHU de Saint-Étienne. Le 2ème travail concerne l’évaluation d’un dispositif nommé Endocuff-Vision® disposé à l’extrémité du coloscope permettant d’effacer les plis et les haustrations coliques lors de la coloscopie dans le but d’améliorer le taux de détection des adénomes. Nous avons réalisé la 1ère méta-analyse publiée d’essais randomisés sur ce sujet. Enfin, concernant le cancer du pancréas nous avons constitué une plasmathèque à partir d’une vaste cohorte unicentrique cas-témoin (SERPAN) de tous les cancers du pancréas pris en charge dans notre centre dans le but de déterminer les facteurs biologiques corrélé au diagnostic positif. Nous avons isolé un marqueur candidat (Adiponectine) qui apparait très corrélé à la survenue d’un CP dans la population de patients diabétique (étude ADIPAN). Résultats. A travers l’étude COLOREC, nous montrons qu’il existe une surexpression des EGFRs dès le stade d’adénome, suivant un gradient d’expression corrélé au stade de la dysplasie. Cette surexpression est particulièrement marquée en cas de dysplasie de haut grade, indépendamment de la taille de la lésion. Concernant l’évaluation de l’Endocuff-Vision®, la méta-analyse réalisée suggère un gain relatif de 20% du TAD en particulier chez les opérateurs les moins expérimentés (+51%). Enfin nous montrons des preuves de concept de l’intérêt potentiel du dosage de l’Adiponectine dans le diagnostic précoce du cancer du pancréas chez les diabétiques de plus de 50 ans. Le dosage de ce marqueur nécessite de tenir compte de cofacteurs jusque là sous estimés dans les précédentes publications. Ainsi, les performances diagnostiques seraient de 100% si l’ensemble de ces critères sont vérifiés. Ces résultats préliminaires doivent être confirmés à partir d’une plus large cohorte. S’ils sont confirmés, nous projetons de réaliser une étude prospective Nationale à partir des nouveaux cas de diabètes diagnostiqués après 50 ans. Conclusion. Les projets COLOREC et ADIPAN sont prometteurs et méritent d’être poursuivis pour avancer dans l’amélioration de la détection précoce des CCR et des CP.

Introduction. colorectal cancers (CRC) and pancreatic cancers (PC) are the most common digestive cancers. They occupy the 2nd and 3rd place in terms of mortality due to an often late diagnosis; Progress should be made to improve the early diagnosis of these cancers. Method. Our work focused on improving a major quality criterion in CRC screening, which is the adenoma detection rate (ADR), corresponding to the proportion of patients in whom at least one adenoma is discovered during colonoscopy. The first part of our work concerns the development of a functionalized nanoparticle (antiEGFR Ab) which would be admitted during colonoscopy and capable of biding precancerous adenomatous lesions expressing the EGF receptor (COLOREC study). The 1st in vitro study is presented here from a series of lesions discovered during colonoscopies performed prospectively at the Saint-Etienne University Hospital. The second work concerns the evaluation of a device called Endocuff-Vision® placed at the tip of the colonoscope to erase colonic folds in order to improve the ADR. We performed the 1st published meta-analysis of randomized trials on this topic. Finally, concerning pancreatic cancer, we have carried out a plasma bank from a large unicentric case-control cohort (SERPAN) including all pancreatic cancers treated in our center in the goal of identifying the biological factors correlated with the positive diagnosis. We identified a candidate marker (Adiponectin) which appears to be highly correlated with the occurrence of PC in the population of diabetic patients (ADIPAN study). Results. Through the COLOREC study, we show that there is an overexpression of EGFRs in colorectal adenoma, following an expression gradient correlated with the stage of dysplasia. This overexpression is particularly marked in high grade dysplasia, regardless of the size of the lesion. Regarding the evaluation of Endocuff-Vision®, the meta-analysis carried out suggests a relative gain of 20% for the ADR, especially among less experienced operators (+ 51%). Finally, we show proof of concept of the potential interest of the adiponectin assay in the early diagnosis of pancreatic cancer in diabetics over 50 years of age. Assaying this marker requires taking into account cofactors underestimated in previous publications. Thus, the diagnostic performance would be 100% if all of these criteria are verified. These preliminary results need to be confirmed from a larger cohort. If they are confirmed, we plan to carry out a national prospective study based on new cases of diabetes diagnosed after 50 years. Conclusion. The COLOREC and ADIPAN projects are promising and deserve to be continued to move forward in improving the early detection of CRCs and CPs.