Thèse soutenue

Rôle de la voie des glucocorticoïdes dans la perte de masse musculaire et le remaniement du métabolisme hépatique pendant la cachexie associée au cancer dans les souris ApcMin/+ – implications fonctionnelles de l’inactivation du gène de la myostatine
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Auteur / Autrice : Agnès Martin
Direction : Damien Freyssenet
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Biologie, Médecine, Santé
Date : Soutenance le 22/10/2020
Etablissement(s) : Lyon
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences Ingénierie Santé (Saint-Etienne)
Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Université Jean Monnet (Saint-Étienne ; 1969-....)
Laboratoire : Laboratoire interuniversitaire de biologie de la motricité (Saint-Etienne ; Lyon ; Chambéry ; 2016-....)
Jury : Président / Présidente : Amélie Rebillard
Examinateurs / Examinatrices : Bert Blaauw, Silvia Busquets Rius, Maria Rohm
Rapporteurs / Rapporteuses : Jean-Paul Thissen

Mots clés

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Mots clés contrôlés

Résumé

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La cachexie affecte environ la moitié des patients atteints d’un cancer et est caractérisée par une perte progressive de la masse corporelle résultant principalement d’une perte de masse musculaire squelettique. Cette perte de masse musculaire squelettique associée à une perte de force musculaire contribue fortement à réduire la qualité de vie des patients, l’efficacité des traitements et à terme, la survie des patients. Plusieurs facteurs sont connus pour être impliqués dans la régulation de la masse musculaire. Parmi eux, les glucocorticoïdes sont des hormones stéroïdiennes sécrétées sous le contrôle de l’axe hypothalamo-hypophysaire qui sont connues pour induire l’atrophie musculaire mais aussi pour avoir une action systémique via l’activation ou l’expression de gènes dans plusieurs tissus. Nous faisons l’hypothèse que la voie des glucocorticoïdes pourrait être activée pendant la cachexie associée au cancer dans les souris ApcMin/+, un model murin de cancer intestinal. Nous rapportons ici que l’activation du catabolisme musculaire était associée à une reprogrammation complète du métabolisme du foie. En outre, nous montrons une activation de l’axe hypothalamo-hypophysaire associée à une augmentation du niveau en corticostérone (le glucocorticoïde principal chez les rongeurs) dans le sérum, le muscle quadriceps et le foie des souris à un stade avancé de la cachexie associée au cancer. La signature transcriptionnelle dans le muscle quadriceps et le foie des souris à un stade avancé de la cachexie associée au cancer reflète celle observée dans des souris traitées avec de la dexaméthasone, un analogue des glucocorticoïdes. Il est important de souligner que l’inhibition de la cachexie associée au cancer par l’inactivation du gène de la myostatine dans les souris ApcMin/+ a restauré les niveaux en corticostérone et abolit la reprogrammation génique dans le muscle squelettique et le foie. Ensemble, ces données indiquent que les glucocorticoïdes induisent un programme transcriptionnel pour réguler de façon coordonnée la perte de masse musculaire et le remaniement du métabolisme hépatique. L’inhibition de cette réponse par l’invalidation du gène de la myostatine souligne l’existence d’un dialogue moléculaire entre le muscle squelettique et le foie.