Sondes magnetogènes à base de Fe(II) répondantes à un analyte chimique par changement de spin électronique

Fe(II)-based magnetogenic probes responsive to a chemical analyte by electron spin switch

• Auteur / Autrice : Jeremy Salaam
• Direction : Jens Hasserodt
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance le 27/11/2020
• Etablissement(s) : Lyon
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale de Chimie (Lyon ; 1995-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : École normale supérieure de Lyon (Lyon ; 2010-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de chimie. Lyon (2003-….)
• Jury : Président / Présidente : Olivier Maury
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jens Hasserodt, Olivier Maury, Loïc Charbonnière, Valérie C. Pierre, Narcis Avarvari
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Loïc Charbonnière, Valérie C. Pierre

Mots clés

Mots clés contrôlés

Imagerie par résonance magnétique

Imagerie moléculaire

Mots clés libres

Imagerie moléculaire

IRM

Sondes magnétogènes

Complexes ferreux

Chemobiologie

Chimie de coordination

Activité enzymatique

Molecular imaging

MRI

Magnetogenic probes

Ferrous complexes

Chemical biology

Coordination chemistry

Enzymatic activity

Résumé

Cette thèse traite de molécules à base de Fe(II) capables d’un passage de spin sous l’action d’un analyte en solution, utilisées dans le domaine de l’imagerie moléculaire, notamment l’IRM (Imagerie par Résonance Magnétique). Depuis plusieurs années, la communauté scientifique autour de l’IRM a pris conscience de deux problématiques importantes : la faible sensibilité de l’IRM et la toxicité des agents de contrastes utilisés pour l’améliorer. Notre équipe répond à ces deux problématiques en développant des sondes magnétogènes spécifiques à un analyte biologique et supposées moins toxiques. Dans ce but, l’élaboration d’une méthodologie fiable permettant le greffage d’unités sulfonates en périphérie de complexes de coordination, et offrant un gain de solubilité et de compatibilité avec les milieux biologiques, a été réalisé. Puis, elle a été appliquée à un système de sonde déjà établi dans l’équipe afin d’augmenter son pH d’activation. En élargissant ces unités décoratives en périphérie a d’autre fonctions, une série de dérivés a été synthétisé, afin d’en extraire une tendance dans les performances d’activation du système en milieu acide.Dans le but de trouver un système de sonde s’activant à pH physiologique, deux complexes ont été synthétisés, portant des motifs d’activation nouveaux. La caractérisation poussée et l’étude d’activation de ces complexes ont offert de nouvelles données précieuses à équipe dans sa compréhension des concepts moléculaires et leur optimisation.La biocompatibilité in cellulo des systèmes développés a été explorée par l’étude de leur toxicité et de leur pénétration cellulaire. Un projet d’activation enzymatique dans l’estomac de rats, et première tentative de preuve de concept in vivo de l’équipe, a pu être initié. Les manipulations préliminaires s’avèrent prometteuses pour la suite du projet.Enfin, l’écart de signal IRM des objets chimiques synthétisés, écart entre la sonde avant rencontre avec son analyte et après, sont inédits dans le domaine. Ces résultats sont encourageants pour le développement d’une sonde suffisamment sensible pour permettre l’application à des expériences d’imagerie moléculaire de routine.

This thesis deals with Fe(II) based molecules capable of a spin switch by interacting with an analyte in solution, which are used in the field of molecular imaging, in particular MRI (Magnetic Resonance Imaging). For several years now, the scientific community around MRI has become aware of two important issues: MRI’s low sensitivity and the toxicity of the contrast agents used to improve it. Our team responds to these two drawbacks by developing magnetogenic probes that are specific to a biological analyte and supposedly less toxic.For that purpose, the development of a reliable methodology allowing the incorporation of sulfonate units on the periphery of coordination complexes, offering a solubility and compatibility increase in biological media, was carried out. Then it was applied to a probe system already established in the team in order to increase its pH of activation. By expanding these peripheral decorative units to other functional groups, a series of derivatives have been synthesized, in order to extract a trend in the activation performance of the system in acidic conditions.With the aim of finding a system operating at physiological pH, two complexes were synthesized, carrying new activation motifs. The extensive characterization and activation studies of these complexes provided valuable data for the team in its understanding and optimization of the probe’s design.The in cellulo biocompatibility of the developed systems has been explored by studying their toxicity and their cellular absorption.An enzymatic activation project in the stomach of laboratory animals (rat), and the team's first in vivo proof of concept attempt, has been initiated. The preliminary manipulations are promising for the rest of the project. Finally, the difference in the MRI signal of the synthesized chemical objects, the difference between the probe before its encounter of the analyte and after, is unprecedented in the field. These results are encouraging for the development of a probe sensitive enough to allow application to routine molecular imaging experiments.