Contrôle transcriptionnel du développement des cellules NK et iNKT
Auteur / Autrice : | Jiang Zhang |
Direction : | Thierry Walzer, Wenzheng Jiang |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Sciences de la vie et de la santé |
Date : | Soutenance le 07/09/2020 |
Etablissement(s) : | Lyon en cotutelle avec East China normal university (Shanghai) |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale de Biologie Moléculaire Intégrative et Cellulaire (Lyon ; 1999-....) |
Partenaire(s) de recherche : | établissement opérateur d'inscription : École normale supérieure de Lyon (2010-...) |
Laboratoire : Centre International de Recherche en Infectiologie (Lyon ; 2013-....) | |
Jury : | Président / Présidente : James P. Di Santo |
Examinateurs / Examinatrices : Thierry Walzer, Wenzheng Jiang, James P. Di Santo, Grégory Verdeil, Anne Dejean, Yad Ghavi-Helm | |
Rapporteurs / Rapporteuses : James P. Di Santo, Grégory Verdeil |
Mots clés
Mots clés contrôlés
Mots clés libres
Résumé
Les cellules tueuses naturelles (NK) sont des cellules lymphoïdes innées largement reconnues comme des effecteurs importants lors des réponses antivirales et anti-tumorales. T-bet et Eomes sont deux facteurs de transcription de la famille des T-box dont le domaine de liaison à l‘ADN est très homologue. Il a été précédemment démontré que ces deux facteurs régulent le développement des cellules NK, mais la façon dont ils se coordonnent demeure mal connue. Dans cette étude, nous avons identifié des rôles complémentaires d'Eomes et de T-bet dans le contrôle de l'expression des gènes pendant la maturation des cellules NK et avons constaté que T-bet et Eomes régulent principalement différents groupes de gènes et à différents stades de maturation. L'analyse de la liaison génomique a révélé un chevauchement significatif entre Eomes et T-bet. De plus, l'analyse in silico de la liaison à l'ADN suggère qu’Eomes et T-bet dépendent d'autres co-facteurs pour exercer leur activité spécifique. De plus, T-bet et Eomes régulent l'accessibilité à la chromatine, ce qui entraîne le contrôle de la différenciation des cellules NK. Les cellules T tueuses naturelles invariantes (iNKT) sont des cellules T non conventionnelles portant un récepteur de cellules T (TCR) invariant et sont distinctes des cellules T CD4 et CD8 conventionnelles. Des analyses précédentes ont suggéré un rôle pour Zeb1 dans le développement des cellules T. Nous avons démontré que Zeb1 était essentiel pour le développement des cellules T NK1.1 + en particulier les cellules iNKT. Dans les souris mutantes « Cellophane » une forme de Zeb1 tronquée est exprimée, ce qui entraine un défaut de développement des cellules iNKT principalement par dérégulation de la signalisation du TCR et par une répression de la prolifération et de la survie dans les progéniteurs des lymphocytes T aux stades DN2 et DP. Une analyse transcriptomique sur WT et Cellophane DP a révélé que Zeb1 régulait l'expression de plusieurs gènes impliqués dans le cycle cellulaire et la signalisation TCR, ce qui était cohérent avec les phénotypes que nous avons observés chez la souris. Enfin, plusieurs éléments de preuve suggèrent que Zeb1 agit en coordination avec les protéines E telles que TCF1 et HEB pendant le développement des lymphocytes T.