Régulation des réponses immunitaires adaptives par l'intégrine αvβ8 - Implications pour l'immunité des muqueuses et la réponse humorale

Control of adaptive immune responses by the TGFβ-activating avb8 integrins - implications for mucosal immune homeostasis and humoral immunity

• Auteur / Autrice : Sébastien This
• Direction : Helena Païdassi
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Soutenance le 11/05/2020
• Etablissement(s) : Lyon
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale de Biologie Moléculaire Intégrative et Cellulaire (Lyon)
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : École normale supérieure de Lyon (2010-...)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre International de Recherche en Infectiologie (Lyon ; 2013-....)
• Jury : Président / Présidente : Stéphane Nancey
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Helena Païdassi, Stéphane Nancey, William Agace, Marion Espéli, Meryem Aloulou, Marc Dalod
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : William Agace, Marion Espéli

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cellules dendritiques

Lymphocytes T

Immunologie

Muqueuses

Mots clés libres

Immunité des muqueuses

Transforming Growth Factor β

Intégrine αvβ8

Réponses IgA intestinales

Centre Germinatif

Lymphocytes T

Cellules dendritiques

Mucosal Immunity

Transforming Growth Factor β

Αvβ8 Integrin

Intestinal IgA response

Germinal Center

T cell responses

Dendritic Cells

Résumé

A la suite d’une infection, la capacité de l’hôte à produire une réponse immunitaire efficace et adaptée est cruciale pour se défendre et générer une réponse mémoire permettant de se protéger contre une future réinfection. En revanche, il est absolument nécessaire que cette réponse soit correctement régulée afin d’éviter sa persistante ou son activation incontrôlée pouvant mener au développement de maladies immunitaires. Le système immunitaire comprend un ensemble complexe de cellules et de molécules immunitaires. En particulier, la capacité des cellules immunitaires à produire et à répondre aux cytokines est absolument critique pour l’orchestration des réponses immunitaires. Mon travail de thèse s’est intéressé à une molécule particulière, la cytokine Transforming Growth Factor β ou TGFβ. Contrairement à la plupart des autres cytokines, le TGFβ est produit sous une forme latente et doit être activé afin de pouvoir se lier à son récepteur et induire une réponse sur la cellule cible. Nous avons montré par le passé que l’intégrine αvβ8 joue un rôle clé dans le processus d’activation du TGFβ et ainsi dans la régulation des réponses immunitaires dépendantes du TGFβ.Plus précisément, j’ai cherché au cours de ma thèse à comprendre le rôle de l’intégrine αvβ8 dans la régulation des réponses immunitaires intestinales et la régulation des réponses humorales.Mon travail s’est plus particulièrement concentré sur la compréhension de trois processus : 1/ l’induction de lymphocytes TREG et TH17 dans l’intestin nécessaires au maintien de l’homéostasie immunitaire intestinale, 2/ la régulation des réponses humorales de classe A (IgA) intestinales et 3/ la régulation des réponses humorales T-dépendantes au cours de la réaction du Centre Germinatif.

The ability of a host to generate an appropriate immune response is critical to provide protection against a particular pathogen and to provide long-lasting memory against future reinfection. However, this immune response must be tightly regulated to prevent its persistence or inadequate activation which can lead to the development of immune pathologies. Mammalian immune system comprises a wide array of immune cells and molecules. In particular, the ability ofimmune cells to secrete and respond to cytokines is central to the orchestration of immune responses. My PhD project has focused on the role of a particular cytokine named Transforming Growth Factor β (TGFβ). Unlike most other cytokines, TGFβ is secreted in a latent form and must be activated to bind its receptor and induce response on target cell. Our team and others have shown that αvβ8 integrin plays a critical role in TGFβ activation and thus the regulation of TGFβ-dependent immune responses. More precisely, I investigated the role of αvβ8 integrin in the regulation of intestinal immunityand humoral B cell responses. In particular, my work focused on three immune processes: 1/ the induction of TREG and TH17 in Mucosal Associated Lymphoid Tissues and 2/ the regulation ofintestinal IgA humoral responses and 3/ the regulation of T-dependent B cell responses during the germinal center reaction.