Maladie de Parkinson et DMLA : y a-t-il un lien ?

Parkinson disease and AMD : is there a link?

• Auteur / Autrice : Thibaud Mathis
• Direction : Laurent Kodjikian, Florian Sennlaub
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance le 11/12/2020
• Etablissement(s) : Lyon
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Interdisciplinaire Sciences-Santé (Villeurbanne ; 1995-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Université Claude Bernard (Lyon ; 1971-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : MATEIS - Matériaux : Ingénierie et Science (Rhône)
• Jury : Président / Présidente : Gilles Rode
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Laurent Kodjikian, Florian Sennlaub, Isabelle Meunier, Stéphanie Baillif-Gostoli, Catherine Creuzot-Garcher, Przemyslaw Sapieha
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Isabelle Meunier, Stéphanie Baillif-Gostoli

Mots clés

Mots clés contrôlés

Dopamine

Néovascularisation choroïdienne

Maladie de Parkinson

Dégénérescence maculaire liée à l'âge

Mots clés libres

Angiogenèse

Dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA)

Dopamine

Épithélium pigmentaire rétinien

L-DOPA

Maladie de Parkinson

Monocytes

Néovascularisation choroïdienne

Angiogenesis

Age-related macular degeneration (AMD)

Choroidal neovascularization

Dopamine

L-DOPA

Parkinson disease

Monocytes

Retinal pigment epithelium

Résumé

La dégénérescence liée à l’âge (DMLA) néovasculaire est l’une des causes majeures de perte de vision, malgré une thérapie répétée par injection intravitréenne d’anti-VEGF qui constitue un fardeau considérable pour les patients, les ophtalmologistes et le système de santé. Une étude de cohorte rétrospective sur plusieurs millions de patients aux États-Unis a retrouvé que les patients parkinsoniens, traités par la L-DOPA avaient un âge de diagnostic de DMLA néovasculaire significativement plus tardif que les patients non traités. Grâce à l’utilisation d’un modèle murin de Parkinson par intoxication au MPTP, et d’un modèle murin de DMLA néovasculaire induite par phototraumatisme laser, en association avec le traitement standard de la maladie de Parkinson, nous avons montré qu’un traitement par L-DOPA induit une augmentation de la signalisation du récepteur à la dopamine D2, responsable d’une inhibition de la néovascularisation choroïdienne. Ces résultats apportent une explication à une épidémiologie intrigante. Poursuivant les travaux sur les récepteurs de la dopamine dans nos modèles murins, nous avons montré que des agonistes systémiques du récepteur D2 provoquaient une diminution de la néovascularisation. Ce comportement pourrait constituer une thérapie efficace pour réduire le besoin d’injections d’anti-VEGF chez les patients atteints de DMLA néovasculaire.

Neovascular age-related macular degeneration (nAMD) remains a major cause of visual impairment, despite the continuous repeated intravitreal administration of anti-VEGF therapies that puts a considerable burden on patients, ophthalmologists and health care systems. A retrospective cohort of several million of patients in US found that L-DOPA treated parkinsons disease (PD) patients have a significantly delayed age of onset for nAMD. Using MPTP-induced PD- and laser-induced nAMD- mouse models in combination with the standard PD treatment of L-DOPA / DOPA-decarboxylase inhibitor, we here demonstrate that an L-DOPA treatment-induced increase of dopamine receptor 2 (DR2) signaling, and not the PD itself, is likely responsible for the inhibition of choroidal neovascularization. While explaining an intriguing epidemiological observation, our findings show that systemic DR2 agonists might constitute a much sought after therapy to reduce the need for anti-VEGF therapy in nAMD patients.