Rôle de la néoglucogenèse intestinale sur le développement néonatal des circuits hypothalamiques qui régulent la prise alimentaire

Role of intestinal gluconeogenesis on the neonatal development of hypothalamic feeding circuits

• Auteur / Autrice : Judith Estrada Meza
• Direction : Amandine Gautier-Stein
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 17/12/2020
• Etablissement(s) : Lyon
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale de Biologie Moléculaire Intégrative et Cellulaire (Lyon ; 1999-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Université Claude Bernard (Lyon ; 1971-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Nutrition et cerveau (Lyon)
• Jury : Président / Présidente : Fabien Van Coppenolle
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Amandine Gautier-Stein, Daniela Cota, Patricia Parnet, Sébastien Bouret, Julien Courchet
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Daniela Cota, Patricia Parnet

Mots clés

Mots clés contrôlés

Hypothalamus

Troubles du métabolisme

Période périnatale

Maladies

Nouveau-nés -- Métabolisme

Maladies cardiovasculaires

Obésité

Mots clés libres

Néoglucogenèse intestinale

Diabète

Obesité

Développement néonatal

Hypothalamus

Intestinal gluconeogenesis

Diabetes

Obesity

Neonatal development

Hypothalamus

Résumé

L'obésité augmente le risque de développer un diabète et des maladies cardiovasculaires, et constitue un défi majeur de santé publique. Des données épidémiologiques, cliniques et expérimentales ont mis en évidence le rôle de l'environnement périnatal sur le développement des maladies métaboliques. La période périnatale est cruciale pour le développement et est donc une période très vulnérable. Des dérégulations nutritionnelles et hormonales survenant pendant la période périnatale peuvent gravement compromettre le développement des organes clés qui régulent la balance énergétique, comme l'hypothalamus, et ainsi compromettre la santé métabolique de l’individu. Les circuits hypothalamiques exprimant agouti-related peptide et neuropeptide Y (AgRP/NPY) et pro-opiomelanocortin et cocaine- and amphetamine-regulated transcript (POMC/CART) et régulant la prise alimentaire se développent au cours des trois premières semaines de vie chez les rongeurs, sous l'influence d'un pic postnatal de l'hormone leptine. Cette hormone stimule la croissance axonale du noyau arqué via la voie de signalisation STAT3. Un développement défectueux de ces projections axonales est associé à des problèmes métaboliques à l’âge adulte. La néoglucogenèse intestinale (NGI) exerce des effets bénéfiques contre l'obésité et le diabète chez l’adulte en ciblant la voie de signalisation STAT3 dans les neurones POMC du noyau arqué. Fait intéressant, la NGI double pendant les deux premières semaines de vie chez les rongeurs. Nous avons donc étudié si la NGI néonatale contrôle: 1) le développement des projections axonales AgRP/NPY et POMC/CART du noyau arqué; et 2) la susceptibilité de devenir obèse sous un régime alimentaire riche en graisses et en sucres (HFHS). En utilisant un modèle murin avec une surexpression inductible de la sous-unité catalytique de la glucose-6-phosphatase, enzyme nécessaire à la néoglucogenèse, spécifiquement dans l'intestin, nous montrons que l'induction de la NGI dès la naissance augmente la densité des projections axonales AgRP vers le noyau paraventriculaire hypothalamique. Cet effet est spécifique aux deux premières semaines de vie, car l'induction de la NGI le 12e jour postnatal ne modifie pas la densité des fibres AgRP. L'induction néonatale de la NGI avant le 12e jour postnatal protège les souris adultes de la prise de poids lorsqu'elles sont nourries avec un régime HFHS. Ces données suggèrent que le pic néonatal de la NGI exerce un effet neurotrophique sur les axones AgRP du noyau arqué, et que l'induction de la NGI pendant les deux premières semaines de vie protège l'adiposité de l’individu à long terme

Obesity increases the risk of developing diabetes and cardiovascular disease, and is a major public health challenge. Epidemiological, clinical and experimental data have highlighted the role of the perinatal environment on the development of metabolic diseases. The perinatal period is crucial for development and is therefore a very vulnerable period. Nutritional and hormonal insults arriving during the perinatal period can severely compromise the development of key organs that regulate energy balance, like the hypothalamus, and thus jeopardize life-long metabolic health. Hypothalamic AgRP/NPY (agouti-related peptide and neuropeptide Y) and POMC/CART (pro-opiomelanocortin and cocaine- and amphetamine-regulated transcript) feeding circuits develop during the first three weeks of life in rodents, under the influence of a postnatal surge of the hormone leptin. Leptin promotes axonal outgrowth from the arcuate nucleus by stimulating the STAT3 signaling pathway. A defective development of these axonal projections is associated with an adult onset of metabolic problems. Intestinal gluconeogenesis (IGN) exerts beneficial effects against obesity and diabetes in adults by targeting the STAT3 signaling pathway in POMC neurons from the arcuate nucleus. Interestingly, IGN doubles during the first two weeks of life in rodents. We therefore investigated whether neonatal IGN controls: 1) the development of AgRP/NPY and POMC/CART axonal projections from the arcuate nucleus; and 2) the susceptibility to develop obesity when exposed to a diet rich in fat and sugar (HFHS). Using a murine model with an intestine-specific, inducible overexpression of the catalytic subunit of the glucose-6-phosphatase, the mandatory enzyme for gluconeogenesis, we show that the induction of IGN since birth increases the density of arcuate nucleus AgRP axonal projections to the hypothalamic paraventricular nucleus. This effect is specific to the first two weeks of life because the induction of IGN on postnatal day 12 fails to affect AgRP fiber density. The neonatal induction of IGN before postnatal day 12 also protects adult mice from becoming obese when fed a HFHS diet. These data suggest that the neonatal peak of IGN exerts a neurotrophic effect on AgRP axons from the arcuate nucleus, and that inducing IGN during the first two weeks of life protects long-term adiposity