Cerebral ischemia-reperfusion : role of inflammation
Ischémie-reperfusion cérébrale : rôle de l’inflammation
Résumé
Ntravenous thrombolysis and, more recently, mechanical thrombectomy have improved acute ischemic stroke management in improving restoration of brain perfusion and the preservation of the penumbra and thus functional outcome. Despite early recanalisation, a poor clinical outcome likely related to ischemia-reperfusion damages is frequently observed. Post-ischemic inflammatory response may contribute to these damages. To date, little is known about the kinetics of this process, especially in the setting of mechanical thrombectomy, whereas a better understanding of that phenomenom would allow a more targeted neuroprotective approach. Here, we proposed to assess the relationship between serum markers of inflammation and key prognostic factors, through an original approach focused on patients treated with mechanical thrombectomy. For this, we did a sequential assessement of both serum markers of inflammation and ischemic damages on magnetic resonance imaging within the HIBISCUS-STROKE cohort (CoHort of Patients to Identify Biological and Imaging markerS of CardiovascUlar Outcomes in Stroke). In the first part of our work, we aimed to clarify the relationship between post-ischemic inflammation and collateral circulation status, as the latter impacts the timing of tissue loss and response to reperfusion therapies in acute ischemic stroke. We have etablished that low Matrix Metalloproteinase-9 (MMP-9) and high Monocyte Chemoattractant Protein-1 levels were associated with good pretreatment collateral status. In the second part of our work, we assessed the relationship between MMP-9, a proteolytic enzyme involved in the breakdown of the blood-brain barrier, and the risk of hemorrhagic transformation and infarct growth. We have identified that MMP-9 peaked at 6 hours and that its level predicted hemorrhagic transformation, mainly minor, and infarct growth. In the third part, we aimed to investigate the relationship between post-ischemic inflammation and futile recanalization, defined as poor functional outcome despite successful recanalization and occurring in half of the patients. We observed that interleukin 6 peaked at 24 hours and was a marker of futile recanalization. HIBISCUS-STROKE cohort gave us the opportunity to assess the relationship between serum markers of inflammation and key prognostic factors in the setting of mechanical thrombectomy. This original approach pave the way for new perspectives in terms of neuroprotection
La thrombolyse intraveineuse et, plus récemment la thrombectomie mécanique, ont bouleversé la prise en charge de l’infarctus cérébral. Le principal objectif de ces thérapeutiques est de restaurer la perfusion cérébrale et de préserver la pénombre et ainsi de réduire le handicap neurologique. Cependant en dépit d’une recanalisation artérielle précoce, l’évolution clinique demeure péjorative chez certains patients probablement du fait des lésions d’ischémie/reperfusion auxquelles contribue l’inflammation. A ce jour la dynamique de la réponse inflammatoire reste peu documentée, en particulier dans le cadre de la thrombectomie mécanique. Une meilleure connaissance de ce phénomène autoriserait une approche plus ciblée de la neuroprotection dans l’ischémie cérébrale. Notre travail de thèse se propose d’étudier la relation entre les marqueurs sériques de l’inflammation et les facteurs clefs du pronostic clinique, ce qui est une approche inédite dans le contexte de la thrombectomie. Dans cette perspective, nous avons couplé au sein de la cohorte HIBISCUS-STROKE (CoHort of Patients to Identify Biological and Imaging markerS of CardiovascUlar Outcomes in Stroke) l’analyse dynamique des marqueurs sériques de l’inflammation à l’évaluation séquentielle des lésions ischémiques en imagerie par résonance magnétique. Dans la première partie de ce travail nous nous sommes interrogés sur la relation entre la réponse inflammatoire et la qualité de la circulation collatérale, cette dernière étant impliquée dans la rapidité de progression de l’infarctus et la réponse à la thrombectomie. Nous avons mis en évidence qu’une collatéralité leptoméningée de bonne qualité à l’admission était associée à des taux faibles de métalloprotéase matricielle 9 (MMP-9 : Matrix Metalloproteinase-9) et à des taux élevés de Monocyte Chemoattractant Protein-1. Dans la deuxième partie de notre travail, nous avons évalué la relation entre la MMP-9, une enzyme protéolytique impliquée dans la dégradation de la barrière hémato-encéphalique, et le risque de transformation hémorragique et la croissance de l’infarctus. Nous avons observé que le taux de MMP-9 était maximal à 6 heures et que ce taux était associé à un risque accru de transformation hémorragique mais le plus souvent mineure, et à la croissance de l’infarctus cérébral. Dans la troisième partie de notre travail, nous avons souhaité précisé la relation entre l’inflammation et la recanalisation dite « futile », c’est-à-dire sans bénéfice clinique, constatée chez la moitié des patients. Nous avons révélé que le taux d’interleukine 6, maximal 24 heures après l’admission, était un facteur prédictif de recanalisation dite «futile». La cohorte HIBISCUS-STROKE nous a donc permis d’identifier les marqueurs sériques de l’inflammation associés aux facteurs clefs du pronostic clinique dans le cadre de la thrombectomie. Cette approche est susceptible de générer de nouvelles perspectives thérapeutiques
Origine : Version validée par le jury (STAR)