Liposomes sur mesure pour un ciblage optimisé des membranes cellulaires sur la base de leurs propriétés physicochimiques

Tailored liposomes for optimized targeting of cell membranes based on their physicochemical properties

• Auteur / Autrice : Julien Bompard
• Direction : Agnès Girard-Egrot, Ofelia Maniti
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biochimie
• Date : Soutenance le 16/12/2020
• Etablissement(s) : Lyon
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Interdisciplinaire Sciences-Santé (Villeurbanne ; 1995-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Université Claude Bernard (Lyon ; 1971-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de Chimie et Biochimie Moléculaires et Supramoléculaires (Villeurbanne, Rhône)
• Jury : Président / Présidente : Loïc Blum
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Agnès Girard-Egrot, Ofelia Maniti, Patrick Saulnier, Claire Rossi, Erick Joël Dufourc
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Patrick Saulnier, Claire Rossi, Erick Joël Dufourc

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cancer

Fusion membranaire

Liposomes

Membrane cellulaire

Mots clés libres

Liposome

Vectorisation ciblée

Cancer

Membranes biomimétiques

Fluidité membranaire

Composition lipidique

Liposome

Targeted drug delivery

Cancer

Biomimetic membranes

Membrane fluidity

Lipid composition

Résumé

Ces travaux de thèse s’intéressent à l’étude des membranes, dans le but de développer un système innovant de vectorisation ciblée, ainsi qu’un système biomimétique « naturel » permettant des études in situ de la membrane cellulaire. L’interaction de liposomes couvrant une large gamme de fluidité membranaire a été mesurée avec des modèles cellulaires de cancer de la prostate. Il a été observé que la fluidité membranaire des liposomes gouverne leur interaction avec les cellules, les liposomes ayant une membrane fluide interagissant préférentiellement avec les cellules tumorales ; les liposomes ayant une membrane rigide interagissant préférentiellement avec les cellules contrôles. L’étude du mécanisme d’internalisation des liposomes a révélé que ce dernier est basé sur un processus de fusion membranaire. En parallèle, un modèle de bicouche biomimétique (pep-tBLM) précédemment développé au laboratoire a été caractérisé par QCM-D et par BALM, une nouvelle méthode de microscopie optique à ultra-haute résolution en temps réel. La BALM nous a permis de visualiser des flux de matières locaux et dynamiques, et ainsi d’obtenir des informations inédites sur le mécanisme de formation des pep-tBLM. Enfin, la BALM a permis de suivre la formation d’une pep-tBLM à partir de lipides naturels extraits. L’ensemble de ces travaux a permis de mieux comprendre la physicochimie de l’interaction membrane-membrane, et constitue un point de départ solide pour le développement de nouvelles stratégies innovantes, à la fois dans la vectorisation appliquée au cancer, mais également dans la conception de modèles biomimétiques reproduisant au mieux l’environnement natif des membranes cellulaires

This thesis is concerned with the study of membranes, with the aim of developing an innovative targeted vectorization system, as well as a ''natural'' biomimetic system allowing in situ studies of the cell membrane. The interaction of liposomes covering a wide range of membrane fluidity has been measured with cellular models of prostate cancer. It was shown that the membrane fluidity of the liposomes governs their interaction with the cells, the liposomes having a fluid membrane preferentially interacting with the tumor cells; liposomes having a rigid membrane preferentially interacting with the control cells. Investigation of the liposome internalization mechanism has revealed that it is based on a process of membrane fusion. In parallel, a biomimetic bilayer model (pep-tBLM) previously developed in the laboratory has been characterized by QCM-D and by BALM, a new method of ultra-high resolution real-time microscopy. BALM allowed the visualization of local and dynamic molecular fluxes, leading to new mechanistic insights into the pep-tBLM formation process. Finally, BALM made it possible to monitor the formation of a pep-tBLM from liposomes made of natural extracted lipids. All of this work has led to a better understanding of the physicochemistry of the membrane-membrane interaction. It constitutes a solid starting point for the development of new innovative strategies, both in the field of vectorization applied to cancer, but also in the design of biomimetic models that best reproduce the native environment of the cell membrane