Interaction modeling of three drugs in a pancreatic cancer cell line

par Emilie Molins

Thèse de doctorat en Biomolécules, Pharmacologie, Thérapeutique

Sous la direction de Michel Tod et de William J. Jusko.

Soutenue le 10-11-2020

à Lyon , dans le cadre de École Doctorale Interdisciplinaire Sciences-Santé. (Villeurbanne) , en partenariat avec Université Claude Bernard (Lyon) (établissement opérateur d’inscription) et de Ciblage Thérapeutique en Oncologie. Unité de Recherches EA 3738 (laboratoire) .

Le président du jury était Léa Payen.

Le jury était composé de Michel Tod, William J. Jusko, Sandrine Marchand, Joseph Ciccolini, Fabienne Thomas.

Les rapporteurs étaient Sandrine Marchand, Joseph Ciccolini.


  • Résumé

    Le cancer du pancréas est la septième cause de décès lié au cancer dans le monde et est estimé être la quatrième aux Etats-Unis en 2020. La plupart des patients (53%) sont diagnostiqués à un stade avancé (distant stage) et le taux de survie relative à 5 ans est de 3% à un stade avancé (distant stage), en d’autres termes 97% des patients avec un cancer pancréatique avancé vont décéder dans les 5 ans après le diagnostic. Le traitement de première intention du cancer métastatique du pancréas comprend l’association de gemcitabine (GEM) au nab-paclitaxel. Le cancer du pancréas est un cancer très agressif. Les cellules souches cancéreuses (CSCs) sont probablement l’un des éléments responsables de cette agressivité. Par conséquent, dans notre étude, la trifluoperazine (TFP), un medicament antipsychotique a été associée aux traitements de référence, GEM et paclitaxel (PTX) pour son activité potentielle sur les CSCs. En utilisant les cellules PANC-1 pour la culture cellulaire, le nombre de cellules et les mesures de cycle cellulaire pour la totalité des cellules, pour les CSCs et les cellules non souches cancéreuses, ont été obtenus après traitement avec chacun des trois médicaments seuls et en combinaison. Les paramètres spécifiques aux médicaments et les interactions pharmacodynamiques ont été estimés à l’aide de modèles. TFP inhibe totalement la croissance des cellules (Imax = 1) avec un IC50 de 9887 nM. Une inhibition presque maximale a été obtenue pour GEM (Imax = 0.825) et PTX (Imax = 0.844) avec un IC50 de 17.4 nM pour GEM et un IC50 de 7.08 nM pour PTX. L’analyse du cycle cellulaire avec l’iodure de propidium pour les médicaments utilisés seuls a montré un arrêt en phase G0/G1 avec TFP, un arrêt en phase S avec GEM et un léger arrêt en phase G2/M pour la concentration la plus élevée de PTX. La nature des interactions médicaments a été évaluée dans plusieurs études et n’a pas conduit aux mêmes conclusions. Mais en moyenne, dans l’ensemble, il y a un effet additif de GEM et PTX sur TFP ; un effet additif de TFP et PTX sur GEM ; un effet additif de TFP sur PTX et un effet synergique de GEM ou GEM combiné à TFP sur PTX. Pour résumer toutes les études, en moyenne, les combinaisons TFP-GEM, TFP-PTX et TFP-GEM-PTX sont additives. La combinaison GEM-PTX est synergique mais c’est toujours la combinaison à trois médicaments: TFP-GEM-PTX à leur concentration IC60 qui conduit au plus petit nombre de cellules. Il est important de noter qu’aucun des médicaments seuls ou en combinaison ne diminue la proportion de CSCs. TFP et GEM augmentent la proportion de CSCs et PTX ne l’affecte pas. Il n’y a qu’avec GEM que le nombre de CSCs est plus élevé que dans le groupe contrôle. Dans l’étude de traitement séquentiel, une exposition de 48 heures (h) à GEM et PTX conduit à un nombre de cellules plus faible au jour 6 en comparaison à une exposition de 48 h aux trois médicaments. Ces résultats très proches dans le nombre de cellules sont confirmés par le fait qu’après quatre jours d’exposition, TFP-GEM-PTX conduit au plus petit nombre de cellules mais ce nombre de cellules n’est pas si différent du nombre de cellules obtenu avec la combinaison GEM-PTX. Néanmoins, la combinaison TFP-GEM-PTX a l’avantage de conduire à une proportion plus faible de CSCs par rapport à GEM-PTX. Par conséquent, l’intérêt de l’ajout de TFP au traitement de référence GEM-PTX n’est pas évident et doit être discuté en fonction d’un certain nombre d’éléments tels que l’objectif des traitements (réduction du nombre total de cellules, réduction de la proportion de CSCs), la dose et le schéma des administrations, la toxicité causée par le troisième médicament et les interactions pharmacocinétiques et pharmacodynamiques in vivo induites par le troisième médicament

  • Titre traduit

    Modélisation des interactions entre trois médicaments actifs sur une lignée cellulaire de cancer du pancréas


  • Résumé

    Pancreatic cancer is the seventh cause of cancer-related deaths in the world, and is estimated to be the fourth in the US in 2020. Most of the patients (53%) are diagnosed at a distant stage and the five-year relative survival rate is 3% for distant stage. In other words, 97% of patients with distant stage pancreatic cancer will die within five years of diagnosis. The first-line treatment for metastatic pancreatic cancer includes the combination of gemcitabine (GEM) with nab-paclitaxel. Pancreatic cancer is a highly aggressive cancer. Cancer stem cells (CSCs) are probably one of the elements responsible for this aggressiveness. Therefore, in our study, trifluoperazine (TFP), an antipsychotic drug was combined with the standard of care agents, GEM and paclitaxel (PTX) for its potential activity on CSCs. Using PANC-1 cell cultures, cell counts, and cell-cycle measurements for total cells, CSCs, and non-CSCs were obtained with each of three drugs alone and in combination. Drug-specific parameters and pharmacodynamic interactions were assessed using models. TFP fully inhibits the growth of cells (Imax = 1) with an IC50 = 9887 nM. Near-maximum inhibition is achieved for GEM (Imax = 0.825) and PTX (Imax = 0.844) with an IC50 = 17.4 nM for GEM and IC50 = 7.08 nM for PTX. The cell-cycle analysis carried out with propidium iodide for single drugs demonstrated a G0/G1-phase arrest with TFP, S-phase arrest with GEM, and a slight G2/M-phase arrest for the highest concentration of PTX. The nature of drug interactions is assessed in several studies and do not lead to the same conclusions. But, overall, there is an additive effect of GEM and PTX on TFP; an additive effect of TFP and PTX on GEM; an additive effect of TFP on PTX; and a synergistic effect of GEM or GEM combined with TFP on PTX. To sum up all the studies, the combinations TFP-GEM, TFP-PTX and TFP-GEM-PTX are additive. The combination GEM-PTX is synergistic but this is always the triple combination TFP-GEM-PTX at their IC60 that leads to the lowest number of cells. It is noteworthy that none of the drugs alone or in combination decrease the proportion of CSCs. TFP and GEM increase the proportion of CSCs and PTX does not affect it. GEM is the only drug that leads to a higher number of CSCs than in the control. In the sequential treatment study, exposure of 48 hours (h) to GEM and PTX leads to fewer cells at day 6 compared to an exposure of 48 h to the three drugs. These close results in terms of number of cells were confirmed by the fact that after four days of exposure, TFP-GEM-PTX leads to the lowest number of cells, but this number of cells does not differ much from the number of cells after the combination GEM-PTX. Nevertheless, TFP-GEM-PTX has the advantage of causing a lower proportion of CSCs compared with GEM-PTX. Therefore, the impact of the addition of TFP to GEM-PTX is not straightforward and needs to be discussed in relation to elements such as the aim of the treatments (reduction of the total number of cells, reduction of the proportion of CSCs), the dose and design of the administrations, the toxicity caused by the third drug, and the pharmacokinetic and pharmacodynamic interactions in vivo induced by the third drug

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