Mécanismes de l'immunothérapie épicutanée des allergies alimentaires

Mechanisms of epicutaneous immunotherapy for food allergies

• Auteur / Autrice : Léo Laoubi
• Direction : Jean-François Nicolas
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance le 27/11/2020
• Etablissement(s) : Lyon
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale de Biologie Moléculaire Intégrative et Cellulaire (Lyon)
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Université Claude Bernard (Lyon ; 1971-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre International de Recherche en Infectiologie (Lyon ; 2013-....)
• Jury : Président / Présidente : Mathias Faure
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jean-François Nicolas, Bertrand Bellier, Mei Li, Hamida Hammad, Sandrine Henri
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Bertrand Bellier, Mei Li

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cellules de Langerhans

Cellules dendritiques

Désensibilisation immunologique

Allergie alimentaire

Mots clés libres

Immunothérapie allergénique

Peau

Cellule dendritique

Allergie alimentaire

Désensibilisation

Épicutanée

Immunothérapie

Tolérance

Allergen immunotherapy

Skin

Dendritic cell

Food allergy

Desensitization

Epicutaneous

Immunotherapy

Tolerance

Résumé

L’allergie alimentaire est un problème majeur de santé publique qui affecte grandement la qualité de vie des patients, principalement des enfants, et peut causer des symptômes sévères voire mortels, lors de l’ingestion de faibles quantités d’un allergène. A l’heure actuelle, le seul traitement efficace est l’éviction de l’allergène. Dans ce contexte, l’immunothérapie allergénique épicutanée (EPIT) est un traitement potentiel qui vise à réinduire une tolérance (désensibilisation) chez les patients allergiques via l’administration répétée sur la peau de l’allergène responsable. Les mécanismes immunitaires sous-jacents à l’efficacité de l’EPIT restent mal compris mais dépendent notamment de l’induction de lymphocytes T régulateurs (LTREG) et d’une déviation immunitaire. Ainsi, mon projet de thèse avait pour objectif d’identifier (1) les populations de cellules dendritiques (DC) cutanées qui conditionnent l’efficacité du traitement, et (2) déterminer quelles DC cutanées acquièrent un phénotype et une fonction tolérogénique au fur et à mesure du traitement. A l’aide de modèles pré-cliniques d’allergie, mes travaux de recherche ont permis d’identifier les cellules de Langerhans (LC) épidermiques comme nécessaires à l’efficacité du traitement, contrairement aux cellules dendritiques conventionnelles de type 1 (cDC1) dermiques. En outre, l’étude longitudinale du phénotype et des fonctions des DC a mis en évidence que leur état d’activation était modulé avec EPIT. Fonctionnellement, après EPIT, les LC activent préférentiellement des LTREG au détriment des LTEFF., tandis que les cDC2 réorientent la réponse lymphocytaire de type 2 (Th2) vers une réponse type 1 et type 17. Ces résultats ouvrent la voie au développement de biomarqueurs d’efficacité et à des stratégies d’amélioration du traitement pour une médecine personnalisée et plus efficace

Food allergy is a major public health which impacts patients’ quality of life and can cause life-threatening allergic symptoms upon allergen ingestion. Currently, there is no efficacious treatment apart from allergen eviction. In that context, epicutaneous allergen immunotherapy (EPIT) is a potential treatment still in development which aims at re-inducing tolerance (desensitization) in allergic patients through repeated epicutaneous allergen application. Immune mechanisms underlying EPIT efficacy are poorly understood but imply the induction of regulatory T lymphocytes (TREG) and an immune deviation. Thus, my thesis project aimed at (1) identifying the skin dendritic cell (skDC) subsets responsible for EPIT efficacy, and (2) determining which skDC acquire tolerogenic phenotype and functions throughout EPIT treatment. Taking advantage of preclinical mouse models, we demonstrated the requirement of epidermal Langerhans cells (LC) for EPIT efficacy contrary to conventional dermal type 1 DC (cDC1). Besides, the longitudinal monitoring of DC revealed a modulation of their activation status with EPIT. Functionally, after EPIT, LC activated more preferentially TREG at the detriment of TEFF, while cDC2 skewed type 2 T cell response toward type 1 and type 17 profile that may benefit to EPIT-induced desensitization. Those results open new avenues for the development of predictive biomarkers, strategies for improvement and future efficacious personalized medicine