Modèles et algorithmes pour étudier et exploiter le métabolisme des micro-organismes

Models and algorithms for investigating and exploiting the metabolism of microorganisms

• Auteur / Autrice : Irene Ziska
• Direction : Marie-France Sagot, Susana Vinga, Mary Arnaud-Arnould
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Bioinformatique
• Date : Soutenance le 24/11/2020
• Etablissement(s) : Lyon
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Evolution Ecosystèmes Microbiologie Modélisation (Lyon ; 1999-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de Biométrie et Biologie Evolutive
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Université Claude Bernard (Lyon ; 1971-....)
• Jury : Président / Présidente : Céline Brochier-Armanet
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Marie-France Sagot, Susana Vinga, Mary Arnaud-Arnould, Jochen Förster, Patricia Thébault, Fabien Jourdan, Ludovic Cottret
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Jochen Förster, Patricia Thébault, Fabien Jourdan

Mots clés

Mots clés contrôlés

Hypergraphes

Programmation par contraintes

Microorganismes -- Métabolites

métabolisme

Microorganismes

Mots clés libres

Métabolisme

Modélisation des réseaux métaboliques

Énumeration

Knock-outs

Changement métabolique

Hypergraphes dirigés

Programmation sous contraintes

Metabolism

Metabolic network modeling

Enumeration

Knockouts

Metabolic shift

Directed hypergraphs

Constraint-based programming

Résumé

Dans cette thèse, j'ai travaillé sur deux approches différentes pour étudier le métabolisme des micro-organismes. La première méthode identifie les knock-outs qui augmentent la production d'une métabolite cible dans un micro-organisme dans le cas où le métabolite cible est toxique pour le micro-organisme utilisé. Dans la première partie de l'approche, un problème d'optimisation multi-objectifs est formulé qui calcule des compromis entre la production de biomasse, la production du métabolite cible et un score qui mesure la résistance possible à la toxicité du métabolite cible. Dans la deuxième partie, des knock-outs sont calculés sur la base de l'identification et de la séparation des sous-réseaux qui peuvent atteindre les valeurs de production souhaitées identifiées dans la première partie. L'approche est applicable aux réseaux métaboliques à l'échelle du génome, comme est montré dans l'étude de cas sur la production d'éthanol dans la levure. La deuxième méthode, appelée Totoro, a été développée pour l'analyse des changements métaboliques. Elle intègre les concentrations internes de métabolites qui ont été mesurées avant et après une perturbation dans les réseaux métaboliques. Il prédit les réactions qui étaient actives pendant l'état transitoire qui s'est produit après la perturbation. Totoro est une approche basée sur les contraintes qui prend en compte la stœchiométrie du réseau. La méthode est appliquée à trois expériences d'impulsions dans Escherichia coli pour montrer qu'elle peut récupérer des voies actives connectées et prédire des directions distinctes pour des réactions réversibles qui sont conformes aux observations biologiques connues. Totoro est applicable aux réseaux métaboliques à l'échelle du génome

In this thesis, I worked on two different constraint-based approaches to study the metabolism of microorganisms. The first method identifies knockouts that increase the production of a target chemical in a microorganism in the scenario where the produced target metabolite is toxic for the utilized microorganism. In the first part of the approach, a multi-objective optimization problem is formulated that computes tradeoffs between biomass production, target production and a score that measures the possible toxicity resistance against the toxic target metabolite. In the second part, promising knockout sets are computed based on identifying and cutting off subnetworks that can lead to the desired production values identified in the first part. The approach is applicable to genome-scale metabolic networks which is shown in the case-study of ethanol production in yeast. The second method which is called Totoro was developed for the analysis of metabolic shifts. It integrates internal metabolite concentrations that were measured before and after a perturbation into genome-scale metabolic networks. It predicts reactions that were active during the transient state that occurred after the perturbation. Totoro is a constraint-based approach that takes the stoichiometry of the network into account. The method is applied to three pulse experiments in Escherichia coli to show that it can retrieve connected active pathways and predict distinct directions for reversible reactions that are in accordance with known biological observations. Totoro is applicable to genome-scale metabolic networks