Modélisation cinétique de la perméabilité vasculaire et de l'inflammation dans l'accident vasculaire cérébral via l'imagerie dynamique simultanée TEP-IRM

Kinetic modelling using simultaneous PET-MRI dynamic acquisitions with dual imag-ing agents for vascular permeability and inflammation measurements in stroke

• Auteur / Autrice : Justine Debatisse
• Direction : Emmanuelle Canet-Soulas, Omer Faruk Eker
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Ingénierie biomédicale
• Date : Soutenance le 22/10/2020
• Etablissement(s) : Lyon
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Interdisciplinaire Sciences-Santé (Villeurbanne ; 1995-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Cardio-Vasculaire, Métabolisme Diabétologie et Nutrition (Lyon ; 2011-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Université Claude Bernard (Lyon ; 1971-....)
• Jury : Président / Présidente : Tae-Hee Cho
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Emmanuelle Canet-Soulas, Omer Faruk Eker, Hervé Boutin, Virginie Beray-Berthat, Philippe Hantraye, Alexander Hammers, Sophie Lancelot
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Hervé Boutin, Virginie Beray-Berthat, Philippe Hantraye

Mots clés

Mots clés contrôlés

Lésions d'ischémie-reperfusion

Ciclosporine

Innovation

Imagerie pour le diagnostic

Maladies cérébrovasculaires

Mots clés libres

AVC ischémique

Ischémie-reperfusion

Imagerie multimodale

IRM-TEP

Barrière hémato-encéphalique

Neuroinflammation

Neuroprotection

Translation clinique

Ischemic stroke

Ischemia-reperfusion

Multimodal imaging

PET-MRI

Blood-brain barrier

Neuroinflammation

Clinical translation

Neuroprotection

Résumé

Dans le contexte clinique de l’accident vasculaire cérébral (AVC) ischémique, l’émergence récente de la thrombectomie mécanique rend nécessaire le développement d’approches précliniques translationnelles permettant une meilleure compréhension de la physiopathologie de l’ischémie-reperfusion. L’imagerie médicale est indispensable dans le diagnostic clinique de l’AVC ischémique. Dès lors, la mise au point de biomarqueurs d’imagerie pertinents est cruciale pour mieux identifier les patients éligibles à de nouvelles thérapies et améliorer leur pronostic clinique. Ces travaux ont été menés en étroite collaboration avec plusieurs partenaires académiques et industriels afin de mettre au point un modèle primate non-humain (PNH) d’ischémie-reperfusion se rapprochant du contexte clinique de la thrombectomie mécanique et caractérisé en imagerie simultanée IRM-TEP. Les résultats de la thèse sont basés sur le développement d’une méthodologie d’analyse de l’imagerie IRM-TEP longitudinale, combinant des mesures quantitatives de perfusion cérébrale, de neuroinflammation et de perméabilité de la barrière hémato-encéphalique (BHE). L’effet d’une molécule neuroprotectrice, la Cyclosporine A, a été évalué dans ce modèle. Le modèle d’ischémie-reperfusion a été mis en place avec succès et de manière reproductible chez 16 PNH. L’utilisation de traceurs multimodaux en IRM-TEP simultanée a permis de caractériser les lésions en phase aiguë chez le PNH (mesures quantitatives de la zone d’infarctus et de la pénombre ischémique), de manière similaire à la caractérisation réalisée en clinique, et leur évolution dans le temps. Des régions de croissance et de régression lésionnelle par rapport aux atteintes initiales ont été caractérisées. L’imagerie longitudinale, de la post-recanalisation immédiate jusqu’à 30 jours après l’ischémie-reperfusion, a en plus permis d’évaluer la cinétique et l’intensité de la neuroinflammation et de la dynamique de la perméabilité de la BHE. Une approche originale de mesure des dommages de la BHE a permis de caractériser des atteintes d’ischémie-reperfusion et de distinguer l’effet du traitement. L’importance de l’évaluation de la BHE en phase aiguë et après la recanalisation a été confirmée et constituera un apport essentiel de ce travail pour une prise en charge clinique personnalisée. En conclusion, des méthodes d’analyse reproductibles des données d’imagerie IRM-TEP combinée ont été développées, permettant ainsi la construction d’une base de données longitudinales d’agents multimodaux IRM-TEP. Des travaux futurs seront nécessaires pour exploiter l’ensemble des données acquises pour une meilleure compréhension de la cinétique de l’ischémie-reperfusion et de l’effet de molécules neuroprotectrices. Des approches voxel-à-voxel utilisant l’intelligence artificielle sont en cours d’implémentation

In the clinical context of ischemic stroke, the recent emergence of mechanical thrombectomy requires the development of preclinical translational approaches allowing a better understanding of the pathophysiology of ischemia-reperfusion. Medical imaging is essential in the clinical diagnosis of ischemic stroke. Therefore, the development of relevant imaging biomarkers is crucial to better identify patients eligible for new therapies and improve their clinical prognosis. This work was conducted in close collaboration with several academic and industrial partners in order to develop a non-human primate model (NHP) of ischemia-reperfusion mimicking the clinical context of mechanical thrombectomy and characterized by simultaneous PET-MRI imaging. The results of this thesis are based on the development of a methodology for analyzing longitudinal PET-MRI imaging, combining quantitative measures of cerebral perfusion, neuroinflammation and blood-brain barrier (BBB) permeability. The effect of a neuroprotective molecule, Cyclosporine A, was evaluated in this model. The ischemia-reperfusion model was successfully implemented in a reproducible manner in 16 NHP. The use of multimodal tracers for simultaneous PET-MRI imaging enabled the characterization of the acute phase lesions in NHP (quantitative measurements of the infarct area and the ischemic penumbra), similar to the clinical practice, and their evolution over time. Regions of lesional growth and regression compared to the initial lesions were described. Longitudinal imaging, from immediate post-recanalization up to 30 days after ischemia-reperfusion, also allowed the assessment of the kinetics and intensity of neuroinflammation and the dynamics of the BBB permeability. An original approach to quantify the BBB damage enabled the characterization of ischemia-reperfusion injury and could distinguish the treatment effect. The importance of the evaluation of the BBB status in the acute phase and after recanalization has been confirmed and will constitute an essential contribution of this work for personalized clinical management. In conclusion, reproducible methods of combined PET-MRI imaging data analysis have been developed, enabling the construction of a longitudinal database of multimodal PET-MRI agents. Future work will be necessary to exploit all the data acquired for a better understanding of the kinetics of ischemia-reperfusion and the effect of neuroprotective molecules. Voxel-to-voxel approaches using artificial intelligence are being implemented