Modélisation et optimisation thérapeutiques des anti-infectieux en réanimation

par Clément Boidin

Thèse de doctorat en Pharmacologie

Sous la direction de Sylvain Goutelle et de Arnaud Friggeri.

Soutenue le 30-09-2020

à Lyon , dans le cadre de École Doctorale Evolution Ecosystèmes Microbiologie Modélisation , en partenariat avec Université Claude Bernard (Lyon) (établissement opérateur d'inscription) et de Laboratoire de Biométrie et Biologie Evolutive (laboratoire) .

Le président du jury était Florence Ader.

Le jury était composé de Sylvain Goutelle, Arnaud Friggeri, Eric Kipnis, Sandrine Marchand, Olivier Mimoz.

Les rapporteurs étaient Eric Kipnis, Sandrine Marchand.


  • Résumé

    Les syndromes septiques sont des pathologies aigües associées à un important taux de mortalité pouvant être pris en charge en service de réanimation dans les cas les plus graves. Comparés à la population générale, les patients atteints de sepsis vont présenter des altérations physiologiques importantes induisant une modification des propriétés pharmacocinétiques des traitements employés. Dans le cadre des anti-infectieux, une proportion non négligeable de patients va alors recevoir des posologies inappropriées ce qui rend leur maniement complexe. L'objectif de ce travail est de développer des outils optimisant leur utilisation par la construction et l'extrapolation de modèles statistiques et pharmacocinétiques.Dans un premier temps, une revue de la littérature sur la variabilité pharmacocinétique des bêta-lactamines en réanimation a été effectuée. Elle a permis la synthèse de 70 études en présentant la distribution des paramètres pharmacocinétiques ainsi que les déterminants de leur variabilité. Deux cohortes de patients traités par amikacine ont ensuite été analysées. L'une avait pour but de décrire les variables influençant l'atteinte d'une concentration maximale seuil jugeant de son efficacité. L'autre a permis de décrire sa pharmacocinétique et de produire un algorithme d'optimisation posologique via simulations. Les résultats de ces travaux ont montré que la fonction rénale influençait l'atteinte de concentrations efficaces et remettent en cause l'utilisation du poids corporel total pour le calcul individuel des posologies d'amikacine. L'algorithme proposait des doses bien plus importantes que celles recommandées mais permettait l'atteinte des cibles thérapeutiques dans plus 90% des cas. Un travail similaire a été réalisé chez 27 patients recevant du céfépime sous hémofiltration continue et montre l'intérêt de la perfusion continue pour maximiser à la fois son efficacité et sa tolérance. Enfin, une modélisation de la pharmacocinétique pulmonaire et plasmatique de la tobramycine a été menée chez 10 moutons placés sous ventilation mécanique recevant soit de la tobramycine par voie intra-veineuse, soit par voie inhalée. Les résultats montrent que la voie inhalée serait une bonne alternative dans le traitement des pneumonies car limiterait alors son passage systémique à risque d'effets indésirables

  • Titre traduit

    Modeling and therapeutic optimization of antimicrobials in intensive care units


  • Résumé

    Septic syndromes are acute diseases associated with high mortality rate needing hospitalization in an intensive care unit. Compared to the general population, patients with sepsis present important physiological alterations leading to modifications of the pharmacokinetic properties of drugs. Concerning anti-infectives, a significant patient proportion may receive inappropriate dosing regimens, which makes the use of those agents difficult. The aim of this work is to develop tools making their use more efficient and safer based on statistic and pharmacokinetic models.First, a literature review about beta lactams pharmacokinetic variability in intensive care has been done. It has synthetized 70 studies presenting the distribution of their pharmacokinetic parameters and the determinants of their variability. Two populations were then analyzed. One was used to describe covariates influencing the attainment of a threshold maximal concentration predictive of its efficiency. The other one has permitted to describe its pharmacokinetics and develop a dosing optimization algorithm thanks to simulations. Results of these works showed that renal function influence efficacy target concentration attainment and refute the use of total body weight for individualized dosing determination. The algorithm proposed higher doses than recommended but was associated with therapeutic target attainment in more than 90% of cases. A similar work was done in 27 patients treated by cefepime under continuous hemofiltration and showed the interest of continuous perfusion to maximize its efficacy and safety. Finally, a modeling of lung and plasma tobramycin concentration was done in 10 sheeps under mechanical ventilation receiving tobramycin by intravenous or inhaled route. Results showed that the inhaled route could be an interesting alternative to treat pneumonia because it could limit transfer into systemic space which may be associated with adverse effects


Il est disponible au sein de la bibliothèque de l'établissement de soutenance.

Consulter en bibliothèque

La version de soutenance existe

Où se trouve cette thèse\u00a0?

  • Bibliothèque : Université Claude Bernard. Service commun de la documentation. Bibliothèque numérique.
Voir dans le Sudoc, catalogue collectif des bibliothèques de l'enseignement supérieur et de la recherche.