La réaction de Julia modifiée sur les imides : vers la synthèse totale du FR901483 et l'extension aux anhydrides

Modified Julia olefination on imides : toward the total synthesis of FR901483 and extension to anhydrides

• Auteur / Autrice : Nicolas Dussart
• Direction : Peter Goekjian, David Gueyrard
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique
• Date : Soutenance le 21/07/2020
• Etablissement(s) : Lyon
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale de Chimie (Lyon ; 2004-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Université Claude Bernard (Lyon ; 1971-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de Chimie et Biochimie Moléculaires et Supramoléculaires (Villeurbanne, Rhône)
• Jury : Président / Présidente : Olivier Piva
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Peter Goekjian, Philippe Delair, Laurence Miesch, Arnaud Haudrechy, Sylvie Radix
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Philippe Delair, Laurence Miesch

Mots clés

Mots clés contrôlés

Synthèse totale

Imides

Anhydrides

Réaction de Julia modifiée

Mots clés libres

Julia modifiée

Anhydrides

Synthèse totale

FR901483

Mécanisme

Glycochimie

Imides

Modified Julia olefination

Anhydrides

Total synthesis

FR901483

Mechanism

Glycochemistry

Imides

Résumé

La réaction de Julia modifiée permet la transformation d’un groupement carbonyle en double liaison carbone-carbone. Cette réaction était initialement limitée aux aldéhydes et cétones. Les travaux de notre équipe ont permis d’étendre cette transformation à de nombreux dérivés d’acides carboxyliques jusqu’alors incompatibles avec cette transformation : lactones dérivées de sucres, lactames N-acylés et imides en mode intramoléculaire. Dans la continuité de ces travaux, cette thèse présentera l’extension de la réaction de Julia modifiée aux anhydrides. L’addition de diverses sulfones fonctionnalisées sur les anhydrides suivi du réarrangement de Smiles effectué en conditions acides par adsorption sur la silice a permis l’accès à divers esters d’énols par emploi de cette méthode. Lors d’une précédente étude, la réaction de Julia modifiée a été étendue aux imides en mode intramoléculaire, permettant l’accès aux motifs indolizidines et quinolizidines. Nous avons sélectionné l’immunosuppresseur FR901483 comme molécule cible structurellement complexe et nous avons étudié une stratégie de synthèse originale qui emploie la réaction de Julia modifiée sur les imides pour la formation du cœur polycyclique de la molécule. Lors de la progression de la synthèse de nombreux défis pour des réactions pourtant bien connues se sont présentés à nous : réduction d’un hémiacétal, formation d’un imide. L’étude approfondie de chacun des problèmes rencontrés nous a permis de les surmonter. L’emploi de la réaction clé de Julia modifiée sur les imides dans le contexte de la synthèse totale s’est avéré plus complexe que ce attendu et nous a poussé à remettre en question notre savoir sur notre propre méthodologie afin d’obtenir les meilleurs résultats. Cette étude nous a ainsi permis d’étendre nos connaissances sur la réaction de Julia modifiée sur les imides et d’améliorer notre compréhension de cette transformation du point de vue mécanistique

The modified Julia olefination allows the conversion of carbonyls compounds into carbon-carbon double bonds. Initially, this transformation was limited to aldehyde and ketones. Our team has developed extensions of this transformation to carbonyls derivatives such as lactones, N-acylated lactams and imides in an intramolecular fashion. In the continuity of this work, this thesis will present the extension of the modified Julia olefination to anhydrides. Addition between functionalized sulfones and anhydrides followed by the Smiles rearrangement performed under acidic conditions upon adsorption on silica allow access to a variety of enol esters. During our previous study, the modified Julia olefination was extended to imides in an intramolecular fashion, allowing access to indolizidines and quinolizidines. We choose the immunosuppressant FR901483 as a target molecule and studied an original synthesis strategy to apply our methodology of modified Julia olefination of imides. Throughout the synthesis we face a number of challenges concerning classic and well precedented reactions such as reduction of a hemiketal, imide formation, etc. We overcame each challenge by an in-depth study of each problem. The use of our modified Julia olefination on imides in a total synthesis context turned out to be more challenging than we expected and forced us to investigate further our methodology to get the best results. This study allowed us to improve our understanding of the modified Julia olefination of imides, and to provide mechanistic rationales for the complex behavior of this important reaction