La réplication virale du virus de la dengue dans les hépatocytes dépend de l'isoforme d'hexokinase exprimée - TEL - Thèses en ligne Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2020

Dengue virus replication in hepatocytes depends on hexokinase isoform expressed

La réplication virale du virus de la dengue dans les hépatocytes dépend de l'isoforme d'hexokinase exprimée

Résumé

Dengue virus (DENV) is an arbovirus which is transmitted by Aedes mosquitoes (Aedes aegypti and Aedes albopictus commonly known as tiger mosquitoes). This viral infection is today a major public health problem due to the spread of the vector and for which no therapeutic nor vaccine solution is available. In severe forms, which occur in 1 to 5% of cases (haemorrhagic fevers and life-threatening prognosis), liver damages are observed but their origins are still poorly understood and probably multifactorial. In addition, hepatic steatosis and obesity have been shown to be aggravating factors of the pathology. A growing literature shows that viruses are capable of modulating carbohydrate and lipid metabolisms to promote their replication. In case of DENV infection, it has also been observed that the virus is capable of modulating these cellular metabolic pathways to promote its replication, but the underlying molecular mechanisms are poorly characterized. We have observed that overexpression of DENV NS3 protein increases glycolysis in the hepatocarcinoma cells HuH7. We have also identified interaction of NS3 with the different cellular hexokinases (HK) that control the first step of glycolysis. The expression of HK4, normally and specifically expressed in hepatocytes, restores lipogenesis in HuH7 cells and promotes viral replication. We also identified NS3 as interacting with GKRP, the negative regulator of HK4. Overexpression of GKRP or modulation of its activity on HK4 by metabolic factors such as fructose-6-phosphate, inhibits viral replication. Overall, these observations suggest an interference between NS3 protein and the control of the first step of glycolysis
Le virus de la Dengue (DENV) est un arbovirus transmis par les moustiques du genre Aedes (Ae. aegypti et Ae. albopictus, communément appelé moustique tigre). Le DENV constitue un problème de santé publique majeure du fait de l’expansion du vecteur et pour lequel aucune solution thérapeutique ou vaccinale n’est disponible. Dans les formes sévères de la pathologie (fièvres hémorragiques), on observe une atteinte hépatique dont les causes sont multifactorielles et encore mal connues. Par ailleurs, stéatose hépatique et obésité constituent des facteurs aggravant la pathologie. Une littérature de plus en plus abondante montre que les virus sont capables de moduler le métabolisme glucidique et lipidique pour favoriser leur réplication. Il a également été observé que le DENV est capable de moduler le métabolique cellulaire pour favoriser sa réplication mais les mécanismes moléculaires sous-jacents sont peu caractérisés. Nous avons observé que l’expression de la protéine NS3 du DENV est capable d’induire une augmentation de la glycolyse dans des cellules d’hépatocarcinome HuH7. Nous avons également identifié l’interaction de NS3 avec les différentes hexokinases (HK), premières enzymes de la glycolyse. L’expression d’HK4, spécifique aux hépatocytes, dans des HuH7 restaure la lipogenèse et favorise la réplication virale. Nous avons également identifié l’interaction de NS3 avec GKRP, régulateur négatif d’HK4. La surexpression de GKRP ou la modulation de son activité sur HK4 par des facteurs métaboliques inhibe la réplication virale. L’ensemble des observations suggère une interférence entre la protéine NS3 et la régulation de l’activité HK4 par GKRP, favorisant ainsi l’infection
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Origine : Version validée par le jury (STAR)

Dates et versions

tel-03419622 , version 1 (08-11-2021)

Identifiants

  • HAL Id : tel-03419622 , version 1

Citer

Marianne Figl. La réplication virale du virus de la dengue dans les hépatocytes dépend de l'isoforme d'hexokinase exprimée. Virologie. Université de Lyon, 2020. Français. ⟨NNT : 2020LYSE1116⟩. ⟨tel-03419622⟩
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