Expression des récepteurs TAM dans les cellules immunitaires humaines et identification de MerTK comme cible thérapeutique dans le microenvironnement tumoral

Expression of TAM-R in human immune cells and identification of MerTK as a therapeutic target within the tumor microenvironment

• Auteur / Autrice : Paul Giroud
• Direction : Jenny Valladeau, Vanessa Duong
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance le 25/05/2020
• Etablissement(s) : Lyon
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale de Biologie Moléculaire Intégrative et Cellulaire (Lyon)
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Université Claude Bernard (Lyon ; 1971-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon
• Jury : Président / Présidente : Mathias Faure
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jenny Valladeau, Vanessa Duong, Sylvain Perruche, François Radvanyi, Yves Delneste
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Sylvain Perruche, François Radvanyi

Mots clés

Mots clés contrôlés

Macrophages

Cellules dendritiques

Immunothérapie anticancéreuse

Tumeurs

Mots clés libres

MerTK

Cellules Dendritiques

Macrophages

Immunosuppression

Immunité tumorale

MerTK

Dendritic Cells

Macrophages

Immunosuppression

Tumor Immunity

Résumé

Les cellules myéloïdes associées aux tumeurs sont une composante majeure de l’infiltrat immunitaire et sont souvent associées à un mauvais pronostic à cause de leur capacité à maintenir un microenvironnement immunosuppressif. Parmi les récepteurs membranaires impliqués dans la fonction des cellules myéloïdes, Tyro3, Axl et MerTK ; une famille de récepteur tyrosine kinase appelée TAM-R ; ont été décrits pour avoir un rôle dans la régulation des fonctions des cellules de l’immunité innée. Nous décrivons ici l’identification de MerTK au sein des TAM-R comme un marqueur majeur des macrophages M2 et des DC tolérogènes chez l’homme. In situ, nous avons observé l’expression de MerTK dans l’infiltrat immunitaire de nombreuses tumeurs solides, soulignant un potentiel rôle de MerTK dans l’immunité tumorale. Les ligands des TAM-R, Gas6 et PROS1, se sont révélés être produits de façon constitutive par les cellules myéloïdes in vitro. Notablement, nous décrivons une nouvelle fonction de l’axe MerTK/PROS1 dans la régulation de la production d’IL-10 par les cellules dendritiques tolérogènes. Finalement, l’analyse de l’expression des TAM-R dans le compartiment lymphoïde a révélé que MerTK, mais pas Axl ou Tyro3, était exprimé après activation par les lymphocytes T CD4+, CD8+ et régulateurs (Treg), ainsi que par les lymphocytes B. Ainsi, nos observations approfondissent l’implication de MerTK dans la régulation de l’immunosuppression relayée par les cellules myéloïdes et identifient de nouvelles cibles cellulaires exprimant MerTK pouvant potentiellement participer à la réponse immunitaire antitumorale

Tumor infiltrating myeloid cells are a key component of the immune infiltrate often correlated with a poor prognosis due to their capacities to sustain an immunosuppressive environment. Among membrane receptors implicated in myeloid cell functions, Tyro3, Axl and MerTK which are a family of tyrosine kinase receptor (TAM-R) have been described in the regulation of innate cell functions. Here, we have identified MerTK among TAM-R as the major marker of both human M2 macrophages and tolerogenic DC. In situ, MerTK expression was found within the immune infiltrate in multiple solid tumors, highlighting its potential role in cancer immunity. TAM-R ligands Gas6 and PROS1 were found to be constitutively produced by myeloid cells in vitro. Importantly, we describe a novel function of MerTK/PROS1 axis in the regulation of IL-10 production by tolerogenic DC. Finally, the analysis of TAM-R expression within the lymphoid compartment following activation revealed that MerTK, but not Axl or Tyro3, is expressed on activated CD4+, CD8+ and regulatory T (Tregs) cells, as well as B lymphocytes. Thus, our findings deepen the implication of MerTK in the regulation of myeloid cells mediated immunosuppression and identified new cellular targets expressing MerTK that could participate in the antitumor immune response