Synthèse et évaluation biologique de molécules hétérobicycliques dans l'étude des interactions antagonistes entre Pseudomonas aeruginosa et Staphylococcus aureus chez les patients atteints de mucoviscidose

Synthesis and biological evaluation of 4-hydroxyquinoline derivatives, study of antagonistic interactions between Pseudomonas aeruginosa and Staphylococcus aureus, in cystic fibrosis patients

• Auteur / Autrice : Bruna Gioia
• Direction : Luc Rocheblave, Anne Doléans-Jordheim
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie Thérapeutique et Médicinale
• Date : Soutenance le 14/05/2020
• Etablissement(s) : Lyon
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Interdisciplinaire Sciences-Santé (Villeurbanne ; 1995-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d’inscription : Université Claude Bernard (Lyon ; 1971-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Bioactive Molecules and Medicinal Chemistry
• Jury : Président / Présidente : Nadia Walchshofer
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Philippe Belmont, Florine Cavelier, Marine Peuchmaur
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Philippe Belmont, Florine Cavelier, Marine Peuchmaur

Mots clés

Mots clés contrôlés

Hydroxyquinoléines

Infections à staphylocoque doré

Infections à Pseudomonas aeruginosa

Mucoviscidose

Mots clés libres

Mucoviscidose

4-hydroxiquinoléine

Staphylococcus aureus

Pseudomonas Aeruginosa

Interactions antagonistes

Cystic fibrosis

4-hydroxyquinoline

Staphylococcus aureus

Pseudomonas Aeruginosa

Antagonist interaction

Résumé

La mucoviscidose (MV) est une maladie génétique rare, causée par la mutation génétique du gène CFTR. Ce gène code un transporteur des ions chlorures, appelé CFTR (Cystic Fibrosis Trans-membrane conductance Regulator) que l’on trouve dans divers organes du corps humain. Cette mutation entraine un défaut du transport ionique. La MV est responsable d’une augmentation de la viscosité du mucus, particulièrement dans les poumons. Cela engendre des conditions environnementales favorables à l’installation de pathogènes et à l’apparition d’infections respiratoires.Chez les patients MV il existe des différences entre les enfants et les adultes. En effet, Staphylococcus aureus (Sa) est le pathogène majeur chez les jeunes patients, tandis qu’avec le temps, il décroit au profit de Pseudomonas aeruginosa (Pa) chez l’adulte. Différentes études ont été réalisées pour comprendre les interactions Pa-Sa. Les mécanismes impliqués restent encore complexes. Cependant, ils pourraient être expliqués par la production et par la sécrétion, dans l’environnement pulmonaire, de molécules issues d’un micro-organisme et perçues par un second. Suite à des études préliminaires sur les interactions entre ces deux bactéries, une hypothèse a été émise : les molécules hétérobicycliques dérivées de la 4-hydroxyquinoléine sont responsables de l’activité inhibitrice de Pa sur Sa. Les objectifs que nous avons défini pour ce projet de thèse sont triple. Ils consistent : i) en la synthèse de composés appartenant à 3 familles dérivés de la 4-hydroxyquinoléine (2-AQ-Cn, AQ-Cn, et 2-AQNO-Cn), ii) en l’évaluation biologique des molécules synthétisées, iii) en une étude des relations structure-activité

Cystic fibrosis (CF) is a genetic disease due to a gene mutation, that modifies the synthesis and the function of the CFTR protein (Cystic Fibrosis Trans-membrane conductance Regulator), a chloride channel found in different human organs. This modification induces ionic transport defaults. Particularly, in lungs, CF is responsible for an increase of the mucus viscosity. As a consequence, mucociliary clearance is decreased and the alveoli obstructed, leading to a suitable environment for pathogens development. In CF patient, differences exist between children and adults. Indeed, Staphylococcus aureus (Sa) is the major pathogen in young patients, but over the time Sa decreases in favor of Pseudomonas aeruginosa (Pa). Numerous studies have been conducted to understand the relationship between Pa-Sa. It could be explained by different mechanisms including the secretion in the environment of molecules from one microorganism and perceived by the another one. Understanding how the two bacteria interact and most of all, how Pa, in the respiratory tracts, takes over other bacteria, including Sa, is important to explain the physiopathology of lungs infections induced by Pa. We focused on the outcomes of these molecules, AQ, secreted by Pa.Thanks to previous works concerning the antagonist interactions between Pa-Sa, a hypothesis has been issued: molecules derivatives from 4-hydroxyquinoline are responsible of inhibitory activity of Pa onto Sa. The goals defined for this work consist : (i) in the synthesis of three classes of molecules (2-AQ-Cn, AQ-Cn, et 2-AQNO-Cn), (ii) in the biological evaluation of synthetized molecules, (iii) in a structure-activity relationship study