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Thèse Année : 2020

Lipid nanocarriers for oral delivery of peptides

Nanovecteurs lipidiques pour la délivrance orale de peptides

Résumé

Therapeutic peptides are able to treat a wide variety of diseases with selective and potent action. Their oral bioavailability is strongly limited by an important proteolytic activity in the intestinal lumen and poor permeation across the intestinal border. We have evaluated the capacity of Solid Lipid Nanoparticles (SLN) and Nanostructured Lipid carriers (NLC) to overcome both oral bioavailability limiting aspects, using Leuprolide (LEU) as model peptide. Lipidization of LEU by formation of a Hydrophobic Ion Pair (HIP) with docusate enables a significant increase of peptide encapsulation efficiency in both SLN and NLC. The nanocarriers, obtained by high pressure homogenization, measured 120 nm and were stable in simulated gastro-intestinal fluids. However, due to particles platelet-shape, an important quantity of LEU is released in simulated fasted state intestinal fluid. Regarding the protective effect towards proteolytic degradation, only NLC maintain LEU integrity in presence of trypsin. Intestinal transport, evaluated on Caco-2 (enterocyte-like model) and Caco-2/HT29-MTX (mucin-secreting model) monolayers, show nanocarriers internalization by enterocytes but no improvement of LEU permeability. Indeed, the combination of nanoparticles platelet-shape with the poor stability of the HIP in the transport medium induces a high burst release of the peptide, limiting nanoparticles capacity to transport LEU across the intestinal border. Stability of peptide lipidization needs to be improved to withstand biorelevant medium to benefit from the advantages of encapsulation in solid lipid nanocarriers and consequently improve their oral bioavailability
Les peptides thérapeutiques peuvent traiter de nombreuses pathologies de manière efficace et sélective. Leur biodisponibilité orale est limitée par une forte dégradation liée à l’action de protéases dans le lumen intestinal et par une faible absorption par la barrière intestinale. Nous avons évalué la capacité des nanoparticules lipidiques solides (SLN) et des vecteurs lipidiques nanostructurés (NLC) à augmenter la biodisponibilité orale d’un peptide modèle : le Leuprolide (LEU). L’augmentation de sa lipophilie par formation d’une paire d’ions hydrophobe (HIP) avec le docusate permet d’augmenter significativement le taux d’encapsulation du LEU dans les nanovecteurs. Ceux-ci sont obtenus par homogénéisation haute pression avec une taille de 120 nm et une structure en plaquettes. Malgré leur stabilité dans les milieux gastro-intestinaux simulés, une libération importante de l’actif est observée dans le milieu intestinal à jeun. Vis-à-vis de la dégradation protéolytique, les NLC montrent une protection significative du LEU en présence de trypsine. L’évaluation du passage intestinal sur des monocouches de Caco-2 (modèle entérocyte) et de Caco-2/HT29-MTX (modèle sécrétant des mucines) révèle une internalisation des nanovecteurs mais aucune amélioration de l’absorption. En effet, la morphologie en plaquettes des SLN et NLC associée à la faible stabilité de l’HIP dans le milieu provoquent une libération importante du LEU, annulant la capacité de transport des nanovecteurs à travers la barrière intestinale. Il convient d’améliorer la stabilité de la hydrophobisation pour augmenter la biodisponibilité orale des peptides via l’encapsulation dans des nanovecteurs lipidiques solides
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Origine : Version validée par le jury (STAR)

Dates et versions

tel-02527484 , version 1 (01-04-2020)

Identifiants

  • HAL Id : tel-02527484 , version 1

Citer

Camille Dumont. Nanovecteurs lipidiques pour la délivrance orale de peptides. Sciences pharmaceutiques. Université de Lyon, 2020. Français. ⟨NNT : 2020LYSE1022⟩. ⟨tel-02527484⟩
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