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Thèse soutenue

Physiopathologie de l'hétérogénéité phénotypique et pronostique de la maladie de Parkinson : études de cohortes et imagerie multimodale in vivo

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Auteur / Autrice : Stéphane Prange
Direction : Stéphane Christophe Thobois
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Neurosciences cognitives
Date : Soutenance le 10/02/2020
Etablissement(s) : Lyon
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Neurosciences et Cognition (NSCo) (Lyon)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de sciences cognitives Marc Jeannerod (Lyon ; 2006-....)
établissement opérateur d'inscription : Université Claude Bernard (Lyon ; 1971-....)
Jury : Président / Présidente : Luc Zimmer
Examinateurs / Examinatrices : Stéphane Christophe Thobois, Cécile Galléa, Paul Krack
Rapporteurs / Rapporteuses : Kathy Dujardin, Alexandre Eusebio

Résumé

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La maladie de Parkinson révèle sous un même diagnostic une importante hétérogénéité inter-individuelle, au regard des symptômes (hétérogénéité phénotypique) et de leur progression au cours de la maladie (hétérogénéité pronostique). En particulier, les symptômes moteurs (bradykinésie, rigidité, tremblement) sont associés à des symptômes dits non moteurs, dont la nature, la sévérité et le moment d'apparition sont variables. Parmi ces troubles non moteurs (troubles du sommeil ; troubles olfactifs ; dysautonomie cardiaque, digestive, génito-sphinctérienne ; douleur ; fatigue ; hallucinations ; troubles cognitifs et démence ; troubles visuels), les troubles neuropsychiatriques dont l'apathie, la dépression, l'anxiété et les troubles du contrôle des impulsions sont particulièrement invalidants et peuvent survenir à différents stades de la maladie. L'altération précoce des principaux systèmes de neurotransmission monoaminergiques (sérotoninergique, noradrénergique, cholinergique) observée dans la maladie de Parkinson, et pouvant survenir avant la dénervation dopaminergique nigro-striatale à l'origine des troubles moteurs, est suspectée être responsable de ces symptômes non moteurs en début de maladie. La compréhension des mécanismes physiopathologiques multiples à l'origine de cette hétérogénéité phénotypique et pronostique est déterminante afin de reconnaître les patients selon leurs atteintes spécifiques et leurs symptômes, et de proposer des interventions thérapeutiques ciblées, visant à corriger ces symptômes (traitement symptomatique) et à ralentir ou stopper leur progression (traitement modificateur). Cette thèse réunit trois travaux expérimentaux dont l'objectif commun est de mieux comprendre cette hétérogénéité et d'interroger les processus physiopathologiques qui en sont responsables chez les personnes atteintes de la maladie de Parkinson durant les premières années suivant le diagnostic. Ces travaux s'intéressent en particulier au spectre des troubles neuropsychiatriques et au rôle des altérations anatomiques et fonctionnelles des systèmes dopaminergique et sérotoninergique au cours de la maladie, évaluées en imagerie multimodale par résonance magnétique (IRM) et tomographie par émissions de positrons (TEP). La première étude concernant l'hétérogénéité pronostique permet de modéliser l'intensité du risque des principales complications motrices et non motrices à long terme (jusqu'à 12 ans) de la maladie de Parkinson dans une large cohorte rétrospective (1232 patients) et met en évidence des transitions non linéaires des processus physiopathologiques selon la durée d'évolution et l'âge au diagnostic. La deuxième étude concerne l'hétérogénéité phénotypique associée à l'apathie, la dépression et l'anxiété chez 27 patients parkinsoniens de novo, au moment du diagnostic, et met en évidence des altérations microstructurales précoces en IRM au sein du système limbique cortico-striato-pallido-thalamique. Ces lésions sont sous-tendues par la dysfonction du système sérotoninergique dans la tête du noyau caudé et le cortex cingulaire antérieur prégénual ce qui indique le rôle de l'atteinte des projections sérotoninergiques en provenance des noyaux du raphe. La troisième étude concernant l'hétérogénéité pronostique permet de suivre l'évolution, cinq ans après le diagnostic, des symptômes moteurs et non moteurs pour cette cohorte de patients parkinsoniens apathiques ou non apathiques en début de maladie, et leur relation avec la progression de l'atteinte dopaminergique et sérotoninergique qui est profonde au sein des ganglions de la base, et en particulier du striatum. Cette thèse permet donc de préciser la nature et l'évolution des processus physiopathologiques à l'origine de l'hétérogénéité phénotypique et pronostique de la maladie de Parkinson, au regard des complications motrices et non motrices à long terme d'une part, et des troubles non moteurs neuropsychiatriques d'autre part