Rôle de Nétrine-1 dans la transition épithélio-mésenchymateuse tumorale

Role of Netrin-1 during Epithelial-to-Mesenchymal Transition

• Auteur / Autrice : Justine Lengrand
• Direction : Agnès Bernet, Benjamin Ducarouge
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Cancérologie
• Date : Soutenance le 23/01/2020
• Etablissement(s) : Lyon
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale de Biologie Moléculaire Intégrative et Cellulaire (Lyon)
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Université Claude Bernard (Lyon ; 1971-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon
• Jury : Président / Présidente : Caroline Moyret-Lalle
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Agnès Bernet, Benjamin Ducarouge, Patrick Mehlen, Jean-Yves Scoazec, Cédric Blanpain
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Philippe Juin, Julie Pannequin

Mots clés

Mots clés contrôlés

Protéines membranaires

Cancer -- Thérapeutique

Transition épithélio-mésenchymateuse

Mots clés libres

Nétrine-1

Cellules tumorales

Plasticité

Thérapie

Transition épithélio-mésenchymateuse

Netrin-1

Tumor cells

Plasticity

Therapy

Epithelial-to-mesenchymal transition

Résumé

La transition épithélio-mésenchymateuse (EMT) est un processus de transdifférenciation cellulaire réversible durant lequel les cellules perdent progressivement leurs caractéristiques épithéliales pour acquérir des nouvelles propriétés mésenchymateuses telles que la migration et l’invasion. L’EMT est importante au cours du développement embryonnaire et dans certains processus de cicatrisation. Elle fait également l’objet de nombreuses recherches pour son implication au cours de la tumorigenèse, depuis la formation d’une tumeur, à sa capacité de former des métastases. Aujourd’hui un des enjeux pour comprendre l’EMT tumorale est d’identifier les molécules impliquées dans sa régulation. Nétrine-1 est une molécule sécrétée de la matrice extracellulaire, qui est apparentée à la famille des Laminines. Initialement décrite pour son rôle dans le guidage axonal lors du développement embryonnaire, on sait aujourd’hui qu’elle est surexprimée dans un grand nombre de cancers. En effet, durant ces dix dernières années, des travaux ont permis de mettre en évidence la place importante de Nétrine-1 dans la progression tumorale. Un fort niveau de son expression est lié à un mauvais pronostique et associé à la formation de métastases. Cibler Nétrine-1 apparaît comme une approche thérapeutique pertinente. Dans ce cadre, un anticorps anti-Nétrine-1 est actuellement en essai clinique de phase I. Au cours de ma thèse, nous nous sommes intéressés à la régulation et au rôle de Nétrine-1 dans la plasticité des cellules tumorales. Ces travaux ont été conduits dans un modèle murin spontané de carcinome spinocellulaire présentant naturellement des caractéristiques d’EMT ainsi que sur des lignées tumorales humaines de cancer de poumon non à petites cellules pouvant induire l’EMT. Nous avons pu mettre en évidence que l’expression de Nétrine-1 et de son récepteur Unc5B est induite dès les phases précoces de l’EMT. Par ailleurs, l’inhibition de l’interaction de Nétrine-1 avec son récepteur conduit non seulement à la perte de la capacité à donner des tumeurs, mais également à la réversion du processus d’EMT par une épithélialisation des tumeurs et la diminution des métastases. Ces travaux ont permis de caractériser le rôle de Nétrine-1 dans un processus oncologique d’EMT et d’enrichir la compréhension des mécanismes d’action des anticorps de la thérapie ciblée

Epithelial to mesenchymal transition (EMT) is a reversible cellular process whereby cells progressively lose their differentiated epithelial characteristics, as cell adhesion, to acquire mesenchymal features, including motility and invasive capacities. This physiological process is important during the development and wound healing. It is also well known to play key roles in the context of cancer pathogenesis with some important roles in tumor progression including initiation, dissemination, metastasis and resistance to therapy. Today, one of the most important challenges is to characterise new target genes involved in EMT control. Netrin-1 is a laminin-related secreted protein of the extracellular matrix. This protein is now considered as a pleiotropic molecule involved in many different processes including axonal and neural development, morphogenesis of branched organs and cell migration. Netrin-1 is also involved in tumorigenesis. Indeed, over the last decade the overexpression of Netrin-1 has been reported in several types of cancers. In addition, many studies have highlighted the role of Netrin-1 in promoting metastatic potential of cancer cells. Today Netrin-1 is a therapeutic target and one anti-Netrin-1 antibody is currently tested in a phase 1 clinical trial. In this project, we deciphered the regulation and the role of Netrin-1 in tumor cell plasticity. These works were conducted in a mouse model of skin squamous cell carcinoma presenting spontaneous EMT and in human cellular models. We could highlight that Netrin-1 is up-regulated during EMT. Inhibiting Netrin-1 binding to its receptor using an anti-Netrin-1 antibody prevents EMT and metastasis formation consequently. These works permit to characterize the role of Netrin-1 in a tumor fondamental process which is EMT. This also permits to enrich the comprehension of the mechanisms of action for targeted antibody therapy