Étude intégrative des facteurs environnementaux, de la génétique et de l’épigénétique du patient atteint d’obésité avant et après la chirurgie bariatrique

Integrative study of environmental factors, genetics, and epigenetics of the patient with obesity before and after bariatric surgery

• Auteur / Autrice : Darlene Antoine
• Direction : Rosa-Maria Guéant-Rodriguez, David Meyre
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Soutenance le 04/11/2020
• Etablissement(s) : Université de Lorraine
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale BioSE - Biologie, Santé, Environnement
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Nutrition - Génétique et Exposition aux Risques Environnementaux (Nancy)
• Jury : Président / Présidente : Karine Clément
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Rosa-Maria Guéant-Rodriguez, David Meyre, Frédéric Fumeron, Jean-Philippe Bastard, Christine Clavel, Jean-Louis Guéant
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Frédéric Fumeron, Jean-Philippe Bastard

Mots clés

Mots clés contrôlés

Méthylation

ADN

Épigénétique

Cyanocobalamine

Obésité -- Chirurgie

Obésité

Mots clés libres

Obésité

Chirurgie bariatrique

Vitamine B12

Variants génétiques rares/basse fréquence

Épigénétique

Méthylation de l'ADN

Obesity

Bariatric surgery

Vitamin B12

Rare genetic variants

Epigenetics

DNA methylation

Résumé

L'obésité est une maladie complexe et multifactorielle, résultant d’influences génétiques et environnementales. En 2016, l'obésité touchait plus de 1,9 milliards de personnes dans le monde, et cette maladie est associée à de multiples comorbidités. En France, peu d’options thérapeutiques sont disponibles pour lutter contre l’obésité, telles que les modifications du mode de vie et du comportement, avec des résultats médiocres. En revanche, la chirurgie bariatrique entraîne une perte de poids significative, une meilleure qualité de vie et une diminution du taux de mortalité. Cependant, elle est associée à des complications nutritionnelles. Nous avons évalué dans une cohorte de patients subissant une chirurgie bariatrique (OBESEPI « obésité sévère et épigénétique ») les facteurs nutritionnels, génétiques et épigénétiques qui peuvent jouer sur le statut nutritionnel et sur la perte de poids à moyen terme après chirurgie. Tout d’abord, nous avons observé que la concentration de vitamine B12 avant la chirurgie était le seul prédicteur de la concentration de vitamine B12 à une période (par exemple, 2ans) après la chirurgie, et qu’elle était également associée à l'âge et au score du rapport aspartate aminotransférase/plaquettes. Par la suite, nous avons étudié 14 des variants codants rares / peu fréquents chez les patients « OBESEPI » comme cas, et dans la cohorte d'Exome français (FREX) comme témoins. Nous avons construit un score, soit risque, soit protecteur, basé sur 11 variants rares. Les résultats ont montré que, ni le score à risque, ni le score protecteur, ne sont associés à l'IMC, avant l'intervention chez les patients atteints d’obésité ou ayant un effet sur la modification de l'IMC en réponse à une modification de style de vie/comportement. Par contre, les variants rares protecteurs (diminution de l'IMC), sont significativement moins fréquents chez les patients souffrant d'obésité sévère par rapport aux témoins sains. Pour terminer, nous avons comparé les profils de méthylation de l'ADN à l'aide d'une analyse à l'échelle du génome dans des cas et des contrôles de l'OBESEPI et de la Marseille Thrombosis Association (MARTHA). Cette étude a montré que les profils de méthylation de l'ADN des personnes atteintes d'obésité sont similaires entre le sang total et le foie, mais pas le tissu adipeux viscéral. En conclusion, cette approche intégrative de ce travail a fourni des preuves de l'interaction entre les expositions génétiques et environnementales dans la pathogenèse du phénotype obèse.

Obesity is a complex and multifactorial disease, resulting from genetic and environmental influences. In 2016, obesity affected more than 1.9 billion people worldwide, and this disorder is associated with multiple co-morbidities. In France, few treatment options are available to manage obesity such as lifestyle and behavior changes with poor results. In contrast, bariatric surgery leads to significant weight loss, better quality of life and decreased mortality rate. However, it is associated with nutritional complications. We evaluated in a cohort of patients undergoing bariatric surgery (OBESEPI ''severe and epigenetic obesity'') nutritional, genetic and epigenetic factors at medium-term following surgery. First, we observed that the vitamin B12 concentration before surgery was the only predictor of vitamin B12 concentration at a period of time (e.g. 2 years) after surgery, and it was also associated with age and aspartate aminotransferase / platelet ratio score. Second, we studied 14 rare / uncommon coding variants in ''OBESEPI'' patients as cases, and in the French Exome (FREX) as controls. We constructed a risk score, or protective score based on 11 rare variants. The results showed that neither the risk score nor the protective score was associated with preoperative BMI in patients with obesity or having an effect on the change in BMI in response to a lifestyle /behavior modification. In contrast, rare protective variants (decreased BMI) were significantly less common in patients with severe obesity compared to healthy controls. Third, we compared DNA methylation profiles using genome-wide analysis in cases and controls from the OBESEPI and the Marseille Thrombosis Association (MARTHA). This study showed that DNA methylation profiles in people with obesity were similar between the whole blood and liver, but not the visceral adipose tissue. In conclusion, this integrative approach to this work provided evidence for the interaction between genetic and environmental exposures in the pathogenesis of the obese phenotype.