Étude de la fonctionnalisation de 5-benzylidènethiazolidine-2,4-diones et application à la synthèse de nouveaux composés à visée anticancéreuse

5-benzylidenethiazolidine-2,4-diones derivatives : functionalization study and application to the synthesis of new antiproliferative compounds

• Auteur / Autrice : Dorian Dupommier
• Direction : Michel Boisbrun, Corinne Comoy
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance le 17/11/2020
• Etablissement(s) : Université de Lorraine
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale C2MP - Chimie mécanique matériaux physique (Lorraine ; 2018-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire lorrain de chimie moléculaire
• Jury : Président / Présidente : Nicolas Masurier
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Michel Boisbrun, Corinne Comoy, Anne-Sophie Voisin-Chiret, Florence Mongin
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Anne-Sophie Voisin-Chiret, Florence Mongin

Mots clés

Mots clés contrôlés

Dissertation universitaire

Composés benzylidéniques

Théorie de la fonctionnelle de densité

Anticancéreux

Synthèse organique

Chimie pharmaceutique

Mots clés libres

Pharmacomodulation

Méthodologie en synthèse organique

Benzylidènethiazolidinedione

Activité antiproliférative

Couplages Pd-catalysés

DFT

Pharmacomodulation

Methodology in organic chemistry

Benzylidenethiazolidinedione

Antiproliferative activity

Pd-catalyzed cross-coupling

DFT

Résumé

Ce travail de thèse concerne la 5-benzylidènethiazolidine-2,4-dione, motif particulièrement décrit dans la littérature en raison de la diversité de ses activités biologiques. Notre équipe s’intéresse depuis quelques années à l’élaboration de structures à visée antiproliférative incorporant ce fragment. Afin de rendre ces composés plus sélectifs des cellules cancéreuses, nous avons initié un nouveau type de pharmacomodulation sur la base de notre tête de série, l’AB 186, en mettant au point des méthodologies de fonctionnalisation de la position vinylique de la 5-benzylidènethiazolidine-2,4-dione. Différentes stratégies ont été développées selon la fonctionnalisation ciblée et ont impliqué la préparation de précurseurs diversement fonctionnalisés, sélectionnés en fonction des séquences réactionnelles envisagées telles que des couplages Pd-catalysés de Stille ou de Suzuki, des oléfinations de type Wittig, etc. En raison de leur haut degré de fonctionnalisation, l’étude des unités ainsi préparées, analogues fonctionnalisés de la 5-benzylidènethiazolidine-2,4-dione, s’est avérée complexe. Elle a nécessité une approche méthodologique permettant une optimisation des conditions expérimentales, combinée à des calculs théoriques pour la détermination des structures des composés formés. Dans une seconde partie, nous nous sommes concentrés sur la préparation de l’analogue désoufré de l’AB186, ainsi que sur le développement d’une synthèse chirale des deux analogues soufrés et désoufrés, en mettant en œuvre une séquence de déracémisation par voie enzymatique. Enfin, l’activité antiproliférative mais également l’effet de ces différents composés sur le cycle cellulaire et la respiration mitochondriale ont pu être mesurés, ce qui nous a permis de mettre en évidence les caractères pro-apoptotique et inhibiteur de la respiration mitochondriale de notre nouvelle tête de série.

This PhD work is about the 5-benzylidenethiazolidine-2,4-dione, a very described scaffold thanks to its large array of biological activities. Our team has been interested for several years in the synthesis of new antiproliferative compounds, in which this moiety is a key-stone. To increase the selectivity of these compounds against cancer cells, we began a new pharmacomodulation work, starting from our lead compound, named AB 186. This study aimed to design new functionnalizations of the vinylic position in the 5-benzylidenethiazolidine-2,4-dione. To this end, several strategies were developed, according to the functionalization target and implying the synthesis of several substrates, bearing an array of different functional groups. These last were selected according to their reactivity in the different modulation reactions envisioned, such as Suzuki and Stille Pd-catalyzed cross coupling, Wittig olefinations, etc. Because of their high functionalizations, a study of the so-obtained compounds, 5-benzylidènethiazolidine-2,4-dione analogs, was shown to be very complex. It needed a methodologic approach to allow the reaction conditions optimization, whereas quantum chemistry calculations eased the structural determination of the obtained compounds. In a second time, we focused on the synthesis of the desulfured analog of AB 186, and on the development of a chiral synthesis for both the sulfured and desulfured compounds. This was done by setting an enzymatic deracemization sequence. Finally, the antiproliferative activity, the cell cycle and the mitochondrial respiration were measured in the presence of these compounds. It allowed us to bring to light the pro-apoptotic and inhibitor of the mitochondrial respiration effects of our new lead compound.