Thèse soutenue

Étude des potentialités modulatrices du domaine « netrin-like » de la protéine FRZB/sFRP3 et de ses effets Wnts-dépendants dans les tissus ostéo-articulaires
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Auteur / Autrice : Marion Claudel
Direction : Jean-Yves JouzeauFrédéric Cailotto
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
Date : Soutenance le 25/09/2020
Etablissement(s) : Université de Lorraine
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale BioSE - Biologie, Santé, Environnement
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Ingénierie moléculaire et physiopathologie articulaire (Vandœuvre-lès-Nancy)
Jury : Président / Présidente : Martine Cohen-Solal
Examinateurs / Examinatrices : Jean-Yves Jouzeau, Frédéric Cailotto
Rapporteurs / Rapporteuses : Martine Cohen-Solal, Catherine Baugé

Mots clés

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Mots clés contrôlés

Résumé

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L’arthrose est une maladie rhumatismale caractérisée par une dégradation progressive du cartilage articulaire, dont le coût socio-économique augmente avec l’allongement de l’espérance de vie. Les voies de signalisation Hippo/YAP/TAZ et Wnt sont dérégulées au cours de l’arthrose avec notamment une activation de la voie canonique (dépendante de la β-caténine), contribuant à une perte du phénotype chondrocytaire. Frizzled-related Protein (FRZB, aussi connue comme secreted frizzled related protein-3 (sFRP3)) est un modulateur physiologique des voies de signalisation Wnt. Des polymorphismes de FRZB ont été associés à un risque accru de développer une arthrose et les niveaux d’expression de FRZB diminuent dans les tissus arthrosiques. Le domaine « netrin-like » de FRZB (NTN-FRZB) est critique dans la capacité de FRZB à antagoniser la voie canonique et stimuler la voie non-canonique des Wnts (dépendante de la Calmoduline-kinase (CamK) II). Cependant, le mécanisme par lequel NTN-FRZB agit n’est pas clairement défini actuellement. L’objectif de ces travaux de thèse a été de dériver des peptides à partir de NTN-FRZB, susceptibles de mimer ses effets et de les évaluer dans des modèles de cellules d’origine ostéo-articulaireafin de pouvoir, à plus long terme, évaluer leur potentiel thérapeutique dans des modèles animaux d’arthrose. Ainsi, deux peptides ont été générés par des analyses in silico de la séquence primaire et de la structure secondaire prédite de NTN-FRZB, afin de mieux appréhender son mécanisme d’action. Un seul de ces peptides, le PEP16, s’est avéré capable de reproduire tout ou partie des effets de NTN-FRZB. Les effets du PEP16 ont été évalués sur la production de protéoglycanes, l’expression génique des marqueurs du chondrocyte sains ou hypertrophiques, les voies de signalisation Wnt canonique et non canonique et également sur la voie Hippo/YAP/TAZ. Celui-ci s’est montré efficace sur des lignées cellulaires chondrogénique (ATDC5) ou ostéogénique (MC3T3), sur des chondrocytes primaires de tête fémorale de souris, des biopsies de cartilage de patients arthrosiques et in vivo dans un modèle de souris transgénique Frzb-/-. Dans un souci de propriété intellectuelle, 5 autres peptides ont été générés à partir de la séquence du PEP16. Les effets de la séquence PEP16bis se sont révélés comparables à ceux du PEP16. Nos résultats montrent que PEP16 et PEP16bis sont des agents d’intérêt biologique dont il conviendra de valider le potentiel thérapeutique par des études pré-cliniques dans des modèles animaux d’arthrose.