Effets de thérapies actuelles et nouvelles sur la microcirculation sévèrement endommagée

Current and new therapies for the critically injured microcirculation

• Auteur / Autrice : Philippe Guerci
• Direction : Bruno Levy, Marie-Reine Losser, Can Ince
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Soutenance le 16/06/2020
• Etablissement(s) : Université de Lorraine en cotutelle avec Universiteit van Amsterdam
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale BioSE - Biologie, Santé, Environnement
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Défaillance cardiovasculaire aigüe et chronique (Vandoeuvre-lès-Nancy)
• Jury : Président / Présidente : Jan Bakker
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Bruno Levy, Marie-Reine Losser, Can Ince, Didier Payen de La Garanderie, A.J. Verhoeven, E.T. Van Bavel, Alexander P.J. Vlaar
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Didier Payen de La Garanderie, Anatole Harrois

Mots clés

Mots clés contrôlés

Perméabilité capillaire

Teneur en oxygène

Rein

Oxygène dans l'organisme

Dissertation universitaire

Glycocalyx

Microcirculation

Mots clés libres

Glycocalyx

Transporteur d'oxygène

Permeabilité vasculaire

Oxygénation rénale

Microcirculation

Glycocalyx

Vascular permeability

Hemoglobin based oxygen carrier

Microcirculation

Renal oxygenation

Résumé

Au cours des 20 dernières années, la microcirculation a été considérée comme la pierre angulaire du développement de la défaillance d’organe chez les patients critiques. De toute évidence, la microcirculation est devenue une cible thérapeutique. En raison de la complexité de la microarchitecture de ce système fonctionnel, variant d'un organe à l'autre, une thérapie ne peut pas «convenir pour tout». Les altérations observées dans la microcirculation sevèrement endommagée sont de 3 ordres: (i) le contenant défini par les différentes couches de la paroi vasculaire, y compris les cellules endothéliales et un gel protecteur appelé glycocalyx répandu à la surface, où le contact avec le sang est établi, (ii) le contenu représentant le plasma qui coule avec les différents éléments figures du sang et (iii) les tissus extraluminaux environnants. La microcirculation peut être endommagée de diverses manières, avec différents niveaux de dommage à ces éléments constitutifs. Ainsi, pour réanimer de manière appropriée la microcirculation lésée, le choix de la thérapie optimale ou du faisceau de thérapies doit être rationalisé avec une analyse méticuleuse des dommages subis par la microcirculation. Ainsi, l'évaluation de la microcirculation doit être obligatoirement multivariée. Dans cette thèse, la recherche s'est principalement concentrée sur un organe, le rein. La première partie est consacrée à la revue des mécanismes structurels et fonctionnels de la microcirculation rénale en condition physiologique et également septique. La deuxième partie tente d'identifier les rôles respectifs de chacun des composants de la microcirculation dans des conditions critiques notamment le glycocalyx et la viscosité du plasma. La perméabilité de la barrière vasculaire a été étudiée dans les modèles de choc hémorragique et d'hémodilution chez les rongeurs. Les principaux résultats suggèrent qu'il existe une gradation du niveau de lésion de la barrière vasculaire. La dernière partie de la thèse a examiné comment les thérapies actuelles et anciennes peuvent moduler la microcirculation en termes d'oxygénation, d'inflammation et de flux microcirculatoire dans le rein. Parmi les thérapies étudiées, la N-acétylcystéine était efficace pour limiter l'inflammation et augmenter l'oxygénation dans le rein. Une nouvelle génération de transporteur d'oxygène à base d'hémoglobine a montré une certaine efficacité dans le modèle endotoxémique murin. Dans l'ensemble, ces différents résultats se rejoignent pour montrer l'importance d'avoir une analyse multivariée de la microcirculation, car chacune des thérapies agit sur un aspect spécifique de celle-ci. Nous espérons que les résultats de cette recherche ouvrent la voie à une médecine plus personnalisée pour les patients.

For the past 20 years, the microcirculation has been regarded as cornerstone in the development of organ failure in critically ill patients. Eventually, the microcirculation became a therapeutic target. Due to the complexity of the microarchitecture of this functional system, varying across organs, one therapy cannot “fit all”. The alterations observed in the critically injured microcirculation involve: (i) the container defined by the different layers of the vascular wall including the endothelial cells and a protective gel called the glycocalyx spread on the surface, where contact with blood is made, (ii) the contents representing the flowing plasma and the different elements of blood and (iii) the extraluminal surrounding tissue. The microcirculation can be injured in various ways, with different levels of injury to these constitutive elements. Thus, to appropriately resuscitate the injured microcirculation, the choice of the optimal therapy or bundle of therapies should be rationalized with a meticulous analysis of the damages suffered by the microcirculation. The evaluation of the microcirculation should be multivariate. In this thesis, the research was mainly focused on the kidney. The first part is dedicated to the review of the structural and functional mechanisms of the renal microcirculation in both healthy and septic states. The second part tries to identify the respective roles of each of the components of the microcirculation in critical conditions especially the glycocalyx and plasma viscosity. The vascular barrier permeability was investigated in hemorrhagic shock and hemodilution models in rodents. The main findings suggest that a gradation in the level of injury to the vascular barrier permeability exist.The last part of the thesis investigated how current and older therapies can modulate microcirculation in terms of oxygenation, inflammation and microcirculatory flow within the kidney. Among therapies investigated, N-acetylcysteine was efficient at limiting inflammation and increasing oxygenation within the kidney. A new generation of hemoglobin-based oxygen carrier showed some efficacy in murine endotoxemic model. Overall, these different findings coalesce to show the importance of having a multivariate analysis of the microcirculation, as each of the therapies acts on a specific aspect of it. Hopefully, this research helped pave the way for a more personalized medicine for the patients.