Evaluation de l'effet de molécules candidates dans des modèles murins de neuropathies périphériques induites par la chimiothérapie anticancéreuse

par Hichem Bouchenaki

Thèse de doctorat en Neurosciences

Sous la direction de Claire-Elise Demiot et de Laurent Magy.

Soutenue le 06-11-2020

à Limoges , dans le cadre de École doctorale Sciences Biologiques et Santé (Limoges) , en partenariat avec Maintenance myélinique et neuropathies périphériques (laboratoire) .

Le président du jury était Sébastien Faure.

Le jury était composé de Claire-Elise Demiot, Laurent Magy, Rodolphe Hajj.

Les rapporteurs étaient Frédéric Simonin, David Balayssac.


  • Résumé

    Les neuropathies périphériques induites par la chimiothérapie (NPIC) sont un effet indésirable commun des agents anticancéreux. Les symptômes des NPIC sont principalement sensitifs : douleurs, fourmillements, sensations d’engourdissement, altérations de la sensibilité thermique et mécanique. La symptomatologie des NPIC est associée à une forte altération de la qualité de vie des patients, et peut dans certains cas conduire à une diminution des doses et des cycles de chimiothérapie, voire à un arrêt du traitement. La prise en charge actuelle des NPIC repose principalement sur l’utilisation de molécules recommandées dans le traitement des douleurs neuropathiques, et dont l’efficacité reste très modeste. L’intérêt de l’utilisation de modulateurs du système rénine-angiotensine, et plus principalement de la stimulation des récepteurs AT2 à l’angiotensine II, a été précédemment mis en évidence au sein du laboratoire, dans un modèle murin de neuropathie induite par la vincristine. Au cours du présent travail, nous avons développé un modèle de douleur neuropathique induite par l’oxaliplatine (OXP), un agent anticancéreux de la famille des sels de platine. Nous avons mis en évidence un effet bénéfique du ramipril, un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine I en angiotensine II, dans la douleur neuropathique induite par l’OXP. Nous avons également mis en évidence l’effet préventif du ramipril et du candésartan, un antagoniste des récepteurs AT1 à l’angiotensine II, contre l’allodynie mécanique induite par le paclitaxel (PTX), un agent anticancéreux de la famille des taxanes. L’effet préventif du candésartan contre l’hypersensibilité mécanique induite par le PTX est médiée par la stimulation indirecte des récepteurs AT2 à l’angiotensine II. Paradoxalement, la stimulation directe ou indirecte des récepteurs AT2 n’a pas permis de prévenir la douleur neuropathique induite par l’OXP. Ces travaux mettent donc en lumière la nécessité du développement d’un traitement des NPIC adapté à la physiopathologie de chaque agent anticancéreux.

  • Titre traduit

    Evaluation of the effect of candidate molecules in murine models of chemotherapyinduced peripheral neuropathies


  • Résumé

    Chemotherapy-induced peripheral neuropathies (CIPN) are a common side effets of chemotherapeuticagents. CIPN symptoms are mainly sensitive: pain, tingling, numbness or alterations of thermal andtactile sensitivity. CIPN symptomatology is associated to decreased patient quality of life and can leadto decreased chemotherapy doses and cycles, or even therapy cessation. Current CIPN managementconsists in the administration of medications recommended in the treatment of neuropathic pain, withvery low efficacy. The benefit of using renin-angiotensin system modulators has been previouslydemonstrated in our lab, in a murine model of vincristine-induced peripheral neuropathy. In thepresent work, we developed a new model of neuropathic pain, induced by oxaliplatin (OXP), achemotherapeutic agent belonging to the platinum family. We showed that an angiotensin-convertingenzyme inhibitor, ramipril, was able to alleviate OXP-induced neuropathic pain. We also showed thatboth ramipril and candesartan, an angiotensin II AT1 receptor antagonist, were able to prevent tactileallodynia induced by paclitaxel (PTX), a chemotherapeutic agent belonging to the taxane family. Thepreventive effect of candesartan against PTX-induced tactile allodynia is mediated by the indirectstimulation of angiotensin II AT2 receptors. Paradoxically, the direct or indirect AT2 receptorsstimulation did not prevent OXP-induced neuropathic pain, thus highlighting the necessity to adapt thepotential CIPN treatments to each chemotherapeutic agent physiopathology.

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