Transport membranaire des médicaments utilisés en transplantation : étude du transporteur MRP4

Membrane transport of drugs used in transplantation : study of the transporter MRP4

• Auteur / Autrice : Joseph Berthier
• Direction : Franck Saint-Marcoux, Nicolas Picard
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacologie, infectiologie et sciences du médicament
• Date : Soutenance le 23/10/2020
• Etablissement(s) : Limoges
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences Biologiques et Santé (Limoges ; 2018-2022)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Pharmacologie et Transplantation
• Jury : Président / Présidente : Franck Saint-Marcoux
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Nicolas Picard
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Céline Verstuyft, Olivier Fardel

Mots clés

Mots clés contrôlés

Transporteurs ABC

Mots clés libres

MPA

MPAG

MRP4

Interactions médicamenteuses

MPA

MPAG

MRP4

Drug-drug interactions

Résumé

Les transporteurs membranaires sont des déterminants majeurs de la pharmacocinétique des médicaments, au même titre que les enzymes du métabolisme. Parmi eux, rares sont ceux dont les rôles dans l’organisme sont parfaitement définis. Pourtant, de multiples observations cliniques suggèrent que des transporteurs membranaires soient impliqués dans la survenue d’interactions médicamenteuses, et plus largement dans la survenue d’échecs aux traitements par inefficacité ou toxicité.Dans ce contexte, nos travaux avaient pour objectif d’étudier le rôle des transporteurs membranaires dans la pharmacocinétique des immunosuppresseurs prescrits chez le patient transplanté. Il s’agit de médicaments à marge thérapeutique étroite, avec une cinétique très complexe, sujets à de très nombreuses interactions médicamenteuses, et pour lesquels il est connu que la P-gp, les transporteurs de la famille des OATP, ou encore le transporteur BCRP, jouent un rôle très important dans leur pharmacologie.Nous nous sommes plus particulièrement intéressés aux relations entre le transporteur MRP4 et l’acide mycophénolique (MPA). Ces travaux ont fait appel au développement de modèles de transport vésiculaire (approche in vitro) et à de la modélisation moléculaire (approche in silico). Ils ont montré que l’acide mycophénolique β-D glucuronide (MPAG), métabolite majeur du MPA, est transporté par MRP4. Ce phénomène participe très certainement à la variabilité de l’exposition au MPA. Nous avons également mis en évidence que des médicaments fréquemment co-prescrits (anti-infectieux et anti-inflammatoires) peuvent inhiber ce transport. Cet exemple montre tout l’intérêt d’une exploration des mécanismes de transport par des études in vitro et in silico pour mieux comprendre et anticiper des interactions médicamenteuses.

Membrane transporters are major determinants of the pharmacokinetics of drugs, in the same way as the enzymes of the metabolism. Among them, only a few have roles in the organism which are perfectly defined. However, numerous clinical observations suggest that membrane transporters are involved in the occurrence of drug-drug interactions, and more generally in the occurrence of treatment failures due to inefficiency or toxicity.The aim of our work was to study the role of membrane transporters in the pharmacokinetics of immunosuppressants prescribed in transplanted patients. These are drugs with a narrow therapeutic index and very complex kinetic profiles. They are subject to numerous drug-drug interactions and it is known that the P-gp, the OATP family of transporters, or the BCRP transporter play an important role in their pharmacology.We were particularly interested in the relationship between the MRP4 transporter and mycophenolic acid (MPA). For this, we developed vesicular transport models (in vitro approach) and molecular modelling (in silico approach). They showed that mycophenolic acid β-D glucuronide (MPAG), a major metabolite of MPA, is transported by MRP4. Obviously, this phenomenon contributes to the inter- and intra-individual variability in the exposure to MPA. This work also demonstrated that some frequently co-prescribed drugs (anti-infectious and anti-inflammatory drugs) can inhibit this transport.This example illustrates the value of exploring transport mechanisms through in vitro and in silico studies to better understand and anticipate drug-drug interactions