Étude du profil métabolomique des patients atteints de stéatose hépatique non alcoolique (NASH) : recherche d’hypothèses physiopathologiques et de biomarqueurs
Auteur / Autrice : | Guillaume Grzych |
Direction : | Anne Tailleux, Joël Haas |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Biochimie et biologie moléculaire |
Date : | Soutenance le 11/12/2020 |
Etablissement(s) : | Université de Lille (2018-2021) |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale Biologie-Santé (Lille ; 2000-....) |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : Récepteurs Nucléaires- Maladies Métaboliques et Cardiovasculaires / RNMCD - U1011 |
Jury : | Examinateurs / Examinatrices : Joël Haas |
Résumé
La NAFLD (Non Alcoholic Fatty Liver Disease), enjeu majeur de santé publique, est la complication hépatique du syndrome métabolique. La NAFLD se caractérise par des lésions hépatiques dues à une accumulation de triglycérides dans le foie qui, associée à une inflammation, évolue vers la stéato-hépatite (NASH Non-Alcoholic Steatohepatitis). Les mécanismes moléculaires sous-tendant la pathogenèse et particulièrement le passage de la stéatose à la NASH sont encore mal compris. Une meilleure compréhension de la physiopathologie de la NASH est nécessaire afin d’identifier de potentielles cibles thérapeutiques et des marqueurs non invasifs pour le diagnostic et le suivi de la pathologie.Dans ce contexte, la métabolomique apparait prometteuse. La métabolomique est l'analyse de l'ensemble des métabolites dans un milieu biologique et complète les autres techniques «omics» pour l'étude des propriétés biologiques dynamiques. Ce travail a pour objectif d’utiliser l’approche métabolomique pour mettre en évidence un profil particulier chez les patients atteints de NASH afin de comprendre la physiopathologie et d’identifier de potentiels biomarqueurs. Pour cela, nous avons utilisé deux approches métabolomiques : 1/ l’approche ciblée, sur plasma, en se focalisant sur deux classes de métabolites, les acides aminés et les acides biliaires, 2/ l’approche non ciblée sur plasmas et foies humains (dont les résultats sont en attente). Dans la littérature, les acides biliaires (AB) sont étudiés en tant qu'acteurs physiopathologiques et biomarqueurs dans la NASH. Cependant, l'interprétation des résultats est compliquée par l'association étroite de la NASH avec le diabète de type 2 (DT2), la résistance à l'insuline (IR) et l'obésité, contextes métaboliques qui sont aussi associés à des variations d’AB. Nous avons donc cherché à comprendre la relation complexe entre la NASH et les concentrations d’AB, en fonction du statut DT2, et en tenant compte de l’IR et de l’obésité. Par analyses des profils d’AB dans deux cohortes (ABOS n=219, RESOLVE n=58) de patients obèses bien caractérisés (biopsies hépatiques, statut clinico-biologique, effectif élevé), nous montrons que les concentrations plasmatiques des AB sont plus élevés chez les patients NASH vs non-NASH, à la fois chez les patients DT2 et Non-DT2. Par contre, ces augmentations dépendent du degré d’IR, ce qui suggère que la NASH n'entraîne des altérations d’AB qu'en présence d'une IR avancée et indépendamment du statut diabétique.Dans la littérature, les concentrations plasmatiques d’AA à chaîne ramifiée (BCAA) sont associées avec l’obésité, l’IR et la gravité des lésions hépatiques de la NAFLD. De plus, les concentrations plasmatiques de BCAA diffèrent entre les sexes, qui présentent des susceptibilités différentes aux maladies cardiométaboliques. Nous avons évalué l’association entre les concentrations plasmatiques de BCAA et les stades de gravité de la NAFLD,indépendamment du sexe, de l’IR et de l’obésité. Dans la cohorte RESOLVE, 112 patients obèses ont été divisés en quatre groupes en fonction de la sévérité de la NAFLD, et appariés en fonction du sexe, de l'IMC, de l'IR et de l'HbA1c. Comme attendu, une corrélation positive modeste a été observée entre les concentrations de BCAA et la sévérité de la NAFLD, ainsi qu'un impact majeur du sexe sur les concentrations de BCAA. L'analyse des sous-groupes révèle que, si les concentrations plasmatiques de BCAA augmentent avec la sévérité de la NAFLD chez les femmes, elles ont tendance à diminuer chez les hommes, suggérant un impact du sexe sur la composante métabolique de la NAFLD [...]